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寡糖链可作为血液肿瘤诊断及预后的新型生物标志物

2024-12-12 09:30| 编辑: 归去来兮| 查看: 383| 评论: 0|来源: 小桔灯网

摘要: 在疾病的发展过程中,缺乏简单易行的监测手段

恶性血液病,又称血液系统恶性肿瘤(Hematological Malignances, HM),是一类起源于淋巴和造血系统的肿瘤,发病率居全球恶性肿瘤第五位[1]。恶性血液病起病往往十分隐秘,早期通常仅表现为低热、疲劳、盗汗、疼痛、咳嗽等非特异性症状[2]恶性血液病的确诊有赖于骨髓穿刺(图1)、淋巴结活检,甚至手术切除病灶部位等有创检查手段,增加并发症(例如骨折、出血、感染、不可逆的肾衰竭等)和死亡风险[3]。另外,部分恶性程度较低的血液肿瘤有向高度恶性的血液肿瘤进展的风险,疾病的状态评估同样依赖于反复的骨髓穿刺、淋巴结活检等有创检查。在疾病的发展过程中,缺乏简单易行的监测手段,导至患者不能及时发现病情变化,延误最佳治疗时机。


图1 恶性血液病的确诊依赖有创性骨髓穿刺


现有的恶性血液病诊断方法在应用和推广上存在以下不足:(1)有创性检查,如骨髓穿刺、淋巴结穿刺等,患者依从性低;(2)成本较高,例如白血病或淋巴瘤基因突变测序组套在3000-4000元左右,FCM、FISH等检测手段价格均在千元以上,患者经济负担较重;(3)检测耗时较长,如病理、染色体及FISH等技术平均需要3-5天,PCR、NGS等检测结果甚至需要一周以上才能获得。因此,亟需探索出一种用于恶性血液病诊断的无创、经济、快速的新方法来填补市场的空白,是目前临床研究的重点和难点。


血液病患者体液中N聚糖的变化,以及免疫球蛋白上N-聚糖的变化均具有重要的生物学意义,可反映机体的生理病理过程。众多研究发现血清中的N-聚糖可用于不同类型多发性骨髓瘤的鉴别诊断(图2),其诊断效能AUC值为0.71-0.98 [4-7]。Haslund-Gourley等人报道了IgG的N聚糖变化与骨髓瘤等浆细胞疾病的发生发展密切相关[8]。此外,Chen等发现血清N-聚糖NA2FB与IgD型多发性骨髓瘤患者的预后相关,NA2FB较高患者预后较差(图3)[6]。许多研究还发现白血病细胞中糖蛋白(如CD79、CD82、CD95、MPL)也存在异常糖基化[9-11]。Blöchl等人研究发现急性髓系白血病中不同亚型的细胞系具有不同的糖基化特征[12,13]。恶性血液病中发现的最常见的异常N-糖基化过程大致分为三类,包括唾液酸化、岩藻糖基化和二等分GlcNAc[14]

图2 多发性骨髓瘤不同分型N糖链图谱差异明显

图3 N糖链辅助IgD型多发性骨髓瘤患者预后分层


糖基化是一个由数十种具有底物特异性的糖基转移酶和糖苷酶组成的催化过程。糖基转移酶负责“添加”聚糖,而糖苷酶负责“去除”聚糖。糖基转移酶和糖苷酶的异常与癌症的发展密切相关。N聚糖相关酶的异常表达影响N聚糖的合成,其中恶性血液病中最常见的包括唾液酸转移酶、岩藻糖基转移酶和MGAT3糖基转移酶[14]。研究报道在慢性粒细胞性白血病(CML)和骨髓瘤患者中观察到MGAT3糖基转移酶活性升高[14,15]。在儿童白血病中唾液酸转移酶ST6Gal和ST3Gal mRNA水平升高与其发病率呈正相关,且ST6Gal表达增加与白血病细胞的多药耐药性相关[16]。CML细胞中唾液酸转移酶T3Gal4升高与伊马替尼耐药有关[17]


恶性血液病患者体内蛋白质糖基化修饰的改变不仅直接影响肿瘤细胞的生存,还改变了肿瘤细胞的微环境,微环境的改变促进了肿瘤细胞的转移和浸润,抑制免疫细胞功能,诱导肿瘤细胞免疫逃逸的发生[18,19]由于糖基化的变化发生在癌症发展的早期,检测恶性血液病相关糖基化标志物是提高临床诊断和治疗水平的有效策略;在恶性血液病领域,用无创的血液糖组学标志物辅助诊断及预测预后具有广阔的临床应用前景。


参考文献

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