阿尔兹海默病(AD)最新药物研发、医疗配置及医保现状

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的退行性神经疾病。随着我国人口老龄化的日益加剧，AD及其他认知障碍疾病的患病率和死亡率均不断上升，已成为严重危害人民群众健康和影响社会可持续发展的重大疾病之一。近年来我国三级认知中心建设初见成效，但仍存在诊断延迟、诊疗资源不足、认知障碍疾病专家人才队伍短缺等问题；改善AD患者的生活质量，减轻AD家庭及社会负担，不仅需要医务人员的努力，更需要整个社会的关注与支持。

AD的发病机理尚未完全明确，基于多年的研究，相关的假说包括：β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）级联假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、胆碱能假说、神经炎症假说、氧化应激假说及遗传相关假说等，其中Aβ级联假说在药物研发中一直处于较为重要的地位。

根据Aβ级联假说，淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein, APP）产生后，通过非淀粉样蛋白途径和淀粉样蛋白途径被淀粉酶分解。生理状态下，非淀粉样蛋白途径占主导，而在AD病理状态下，APP被β-分泌酶（β-secretase , BACE）和γ-分泌酶（γ-secretase）连续切割生成Aβ，Aβ聚集形成淀粉样斑块，对大脑神经结构和功能产生多种影响，包括神经炎症、突触丢失和血管病变等。另外，有研究表明，Aβ通过刺激Tau过度磷酸化和其他途径直接促进Tau病理发展。[1][4]

图1. 淀粉样前体蛋白（APP）生成Aβ过程

AD大致可包括临床前AD/认知未受损AD阶段、AD痴呆阶段，以及介于两者之间的中间阶段。既往的AD治疗药物临床试验主要针对已表现出典型痴呆症状的阶段，目前认为AD具有漫长的症状前阶段，在症状发生前10-20年就可出现AD特征性的神经病理学改变，故可能有机会在AD疾病过程的早期进行干预。[1]

图2.药物研发方向与假说（图片来源于药智网）

1）症状治疗：不改变疾病总体病程的治疗效应，可包括认知和日常功能等维度的治疗效应。

2）延缓疾病进展：延缓或阻止症状进展，并具有延缓神经病理学过程的证据。

3）疾病预防：在临床前阶段通过干预可能的致病机制来预防症状发生。[1]

1）常染色体显性AD

常染色体显性AD是由几种已知的淀粉样蛋白基因相关突变（如PSEN1、PSEN2、APP等）导至的，所占比例不足1%。常染色体显性AD是开发新药以及验证评价工具的重要模型。

2）散发性AD

散发性AD为常见的AD类型，约占99%。散发性AD是一种高度复杂的多因素疾病，其病理过程在临床症状出现前数十年开始，但该神经病理变化过程与症状进展和测量的特定结局之间的关系有待进一步研究确定。

3）混合型痴呆和混合型AD

据文献报道，混合型AD至少占所有AD病例的50%。AD痴呆和血管性痴呆经常同时存在，患者同时具有神经退行性变化和血管变化，但其他病理也可能促使混合型痴呆患者的认知衰退，例如正常颅压性脑积水、海马硬化以及路易体痴呆、额颞叶痴呆和亨廷顿病等其他痴呆。[1]

1.诊断标准

通常需要具有高敏感性和特异性的诊断标准来选择同质化的研究人群。国际上已经制定了多套AD诊断标准，其中在药物临床研发中广泛应用的主要包括美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准和国际工作组（IWG）标准。[1]

2.标准中的临床分期

1）NIA-AA标准2024年版

两种类型的分期：综合征分类性认知分期和数字临床分期。综合征分类性认知分期具体包括认知未受损（CU）、轻度认知障碍（MCI）和痴呆阶段，其中痴呆进一步细分为轻度、中度和重度。数字临床分期包括7个阶段，其中0阶段代表具有相关的基因突变，但无AD特征性病理生理变化和临床症状；1-3阶段代表痴呆前期，4-6阶段代表痴呆期。[1]

2）IWG标准

临床症状分期包括临床前AD、前驱期AD和AD痴呆阶段。[1]

3.生物标志物

1）专家共识推荐

2023年AA临床诊断标准（草案）将生物标志物分为三类，分别为核心标志物、非特异性标志物和非AD共病标志物，其中核心标志物中基于p-tau又细分为核心1（A+T₁）与核心2（T₂）标志物。核心1生物标志物异常可用于AD的诊断，主要标志物为Aβ-PET、脑脊液（CSF）Aβ42/40、CSF p-tau181/Aβ42、CSF t-tau/Aβ42或者与脑脊液准确度相当的血液标志物；核心2生物标志物不能单独用于诊断AD，但可以与核心1结合进行疾病严重程度的生物学分期，主要标志物为tau-PET、p-T205、MTBR-243和非磷酸化tau。[5]

《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》推荐：

A. 血浆Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物标志物整合模型，可用于AD源性MCI的早期筛查、协助诊断和疾病进展的评估，并可作为DMT的随访指标。

B. 脑脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估，作为启动DMT的检测指标。

C. MCI患者若存在AD核心生物标志物异常可诊断为AD源性MCI。

D. 淀粉样蛋白PET可用于AD源性MCI的诊断和痴呆进展预测，用于Aβ单克隆抗体治疗启动和疗效监测评估；tau-PET可以用于辅助评估病情的严重程度，有助于预测MCI疾病进展。[5]

2）AD临床试验中的生物标志物潜在用途

A. 诊断：用于明确诊断；

B. 富集：用于选择人群；

C. 预后：用于确定病程；

D. 预测：用于预测未来对治疗的临床应答和安全性评估；

E. 药效学：用于确定预期或非预期的药效学活性。[1]

目前，脑脊液（CSF）标志物以及MRI和PET影像标志物已经可以用于研究人群的富集。淀粉样蛋白PET和CSF Aβ42可测量淀粉样蛋白生物学的不同方面：PET用于检测Aβ纤维聚集体；CSF Aβ42用于检测可溶性Aβ42单体水平。尽管CSF Aβ42检测的性能已显著提高，但建议不局限于测量Aβ42。Aβ42和Tau比值相较于单独使用Aβ42可能具有更好的预测性。与Aβ相关生物标志物类似，还可测量总Tau蛋白（t-Tau）或磷酸化Tau蛋白（p-Tau）水平、Tau蛋白PET等。[1]

1.早期药物

目前，临床上应用的AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。它们只能在一定程度上起到减缓疾病进程的作用，并不能有效阻止或逆转疾病进程。从患者的角度来说，AD药物的主要痛点在于：价格昂贵、疗效欠佳及副作用多。[4]

2.最新获批上市药物

近几年，涌现出许多新机制、新靶点，例如Aβ免疫、Tau免疫、炎症免疫、促神经发生、突触保护、恢复线粒体功能等。虽然在临床试验中，大部分新靶点药物没能达到预期结果，但仍有部分药物显示出对患者认知功能的明显改善。现在，还有很多新靶点药物处于临床前研究中。

阻断Aβ单体生成斑块的过程是目前AD药物研发一大热点。抗Aβ单克隆抗体能够特异性结合AD患者脑中的Aβ蛋白，激活免疫系统，去除脑中沉积的Aβ蛋白。近年来，AD药物研发在针对Aβ的被动免疫疗法方面取得重大突破。越来越多的证据表明，通过单抗去除Aβ寡聚体和斑块，可以减缓AD进展。

2023年抗Aβ单抗药——Leqembi（通用名：lecanemab，仑卡奈单抗）获得FDA批准上市，成为20年来首个获得FDA完全批准的AD药物。Leqembi由日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（BIIB.US）联合开发，主要用于AD认知功能改善。2024年1月，Leqembi（商品名：乐意保）在中国获批上市，市场价2508元/瓶。2024年7月美国礼来（LLY.US）公司生产的单抗药Kisunla（通用名：donanemab，多奈单抗）也获得了FDA的批准。这款新药可用于治疗AD早期症状（包括轻度认知障碍、轻度痴呆）患者。同为抗Aβ单抗药，Kisunla和Leqembi的治疗周期及费用相差甚远。Kisunla每月使用一次，达到淀粉样斑块清除标准后可停止使用，年治疗费用3.2万美元（695.65美元/瓶）。Leqembi每两周使用一次，不可停药，年治疗费用约为2.65万美元。[1][3][4]

表1. 部分记忆门诊分布

注：数据来源于AD临床前期联盟。

1）高等医科院校附属医院开设认知障碍诊疗中心或记忆门诊，配备了专业的设施及医疗团队，能够提供标准的诊断流程。

2）大中规模城市里非教学性质的三级医院，通常由未受过专业培训的精神科医生进行疾病诊断，流程相对简化，患者可能无法获得准确的诊断。

3）区县级医院没有专门的诊疗中心或门诊，通常由内科医生做出诊断，误诊、漏诊率较高。[2]

1.体液检测

2023年全国有602家认知障碍诊疗中心，593家具备体液检测能力。认知中心均具备常规血液检测、尿液检测技术。部分核心高级认知中心和高级认知中心具备脑脊液检测技术。脑脊液检测包含脑脊液β-淀粉样蛋白42（Aβ42）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、总tau蛋白（T-tau）检测等。[2]

2.影像学检测

2023年全国共593家认知障碍诊疗中心具备影像学检查能力。核心高级认知中心以及高级认知中心具备MRI检测设备和技术，用以辅助临床各种痴呆的诊断及鉴别诊断。部分核心高级认知中心具备amyloid PET、tau PET检查设备和技术。[2]

3.基因检测

2023年全国452家认知障碍诊疗中心具备基因检测能力。核心高级认知中心具备认知障碍相关基因检测技术，用以辅助诊断及风险预测。[2]