百亿市场规模启动，AD检测爆发在即

谈到AD生物标志物，莫过于β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，这两个典型的可沉积来引发病理改变。Aβ沉积可在AD病发作前约10-20年发生，为识别易患AD人群和AD医治试验提供新机遇；Tau蛋白被磷酸化后极易发生聚集并与微管结合能力减弱，而后被释放到胞外域进入到突触与神经胶质细胞中，引发神经退行性疾病。过往对AD确诊依赖美国NIA-AA的指南进行尸检分析，来验证是否上述两者变化造成脑组织损伤，以区别AD和其他痴呆疾病。

显然，若是死亡检测并未解决病患需求，识别新的生物标志物和相关检测技术对防治工作才具重要意义，对推进AD根治有突破意义。

综合这些背景和趋势之下，国内AD体外诊断试剂注册数量近些年呈现增长趋势，截至9月份，共有59项产品注册。在检测靶标方面，淀粉样蛋白1-42是最常见的检测对象，共有23项产品，其次是磷酸化Tau-181蛋白，有19项产品；神经丝蛋白的试剂数量为11项；而泛素羧基末端水解酶L1、磷酸化Tau-217蛋白、淀粉样蛋白1-40的试剂各有1项。其中，湖南省是我国注册数量最多的省份，占总注册数量的29%。近些年热度甚高的深圳安群达到7项，占总注册数量的12%，应该是单家数量最多。接下来几年，我们在质谱、联合检测试剂将见到更多的产品。

显然Aβ、Tau蛋白之后的标志物，才是AD检测进一步突破的希望所在。当前市面上有18FDG-PET、Aβ-PET及Tau-PET成像等影像学标志物，也有脑脊液Aβ、Tau、轻神经丝(NfL)等脑脊液标志物；血液标志物上，血液Aβ和磷酸化Tau（p-Tau）蛋白是目前具有潜在应用价值的AD相关血液生物标志物，对疾病的进展具有一定的预测价值；另外随着AD患者NfL浓度的增加，且其与Aβ和Tau关系密切，NfL也被推荐为一种有效的基于血液的生物标志物，用于 AD 检测。

令人期待的是，现有研究表明尿液也可以反映AD的病理特征，其代谢物、蛋白质和DNA等有可能作为AD的生物标志物。临床、动物和细胞研究已证实脑-肠-微生物轴在AD发生发展中发挥着重要的作用，与正常人相比，AD患者粪便中微生物的多样性降低，这些肠道微生物及其代谢产物被报道有望作为AD诊疗新靶点。

如果尿液、血液这种常见样本，能够得出有效的生物标志物和相应检测技术，那么早筛理念是可以实现，即使作为辅助诊断，在经过金标准确诊，也是极具意义的，可以落实预防工作。

越来越多的研究证据表明，AD的潜在病理改变在症状出现前的几十年就已经存在，早期识别AD技术显得十分必要和可行性。PET和脑脊液(CSF)生物标志物评估地位高没错，但成本、侵袭性也明显制约其规模推广的可能性。基于血液、尿液的生物标志物是提供一种方便、经济的且侵入性非常小的筛查工具。无论未来金标准为谁，它的早筛价值是不可替代的。

因此，尽管临床实践中仍不推荐基于血液的生物标志物（即 Aβ、p-tau），但阿尔茨海默氏症协会还是有提出基于血液的生物标志物可用于认知受损个体的专门记忆诊所。自第一例 AD 患者被报道以来已经一百多年了。与其等待终极药物，不如图个实在，从早筛早检开始，将疾病萌芽扼杀。另外，基于血液的生物标志物通过促进早期诊断和精确管理来优化临床试验策略也非常重要。

随着检验技术的发展，特异性和敏感增强之后，血液生物标志物的使用将帮助我们进入一个可以更好地早期干预 AD 的新时代，终有一天，可以在未经选择的大规模种族多样化人群中进行类似普通的体检工作。在这个促动之下，未来也可以进一步开发非 AD 痴呆的血液生物标志物，以做区分。

至于上面提到的金标准，科技发展之下，基于血液的生物标志物也是有机会达到脑脊液或PET的高性能检测，届时将大为改善AD的防治工作和经济负担。

2023年阿尔茨海默病协会国际会议上，新版《阿尔茨海默病诊断临床标准修订版（草案）》的公布诊断阿尔茨海默病不再依赖临床病理或者临床症状，而是可以靠生物标记物这一新理论，血浆阿尔茨海默病标记物地位已经到了几乎与脑脊液同等重要的地位，一石激起千层浪。这给AD防治工作前置，指引一个重要方向。

自此之后，定性诊断依据从临床综合征转变为生物标记物，过往到了临床综合征阶段，基本就到了疾病的中、晚，已延误了诊断治疗的最佳时机，而生物标志物在疾病早期无症状阶段脑内已存在，测一滴血就能提前15-20年知晓阿尔茨海默病患病风险的齿轮已经开启，让我们一起努力吧。

参考资料：

1.2023 中国阿尔茨海默病数据与防控策略

2.中华医学检验杂志