脑胶质瘤是由多种基因组变异引起的，其分类和治疗策略的不断发展强调了分子检测的重要性。目前，脑胶质瘤已进入“无分子不诊疗”的新时代。 2024年4月23日，中国和美国肿瘤治疗领域双双传来振奋人心的消息，共同开启了脑胶质瘤精准诊疗的新篇章。 2024年4月23日（北京时间），中国国家药监局（NMPA）公布正式批准伯瑞替尼（MET抑制剂）用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。1 这是首个获批用于MET融合脑胶质瘤适应症的MET抑制剂。 2024年4月23日（美国时间），美国食药监局（FDA）加速批准Tovorafenib（RAF抑制剂）用于BRAF基因融合/重排或BRAF V600突变的6个月及以上复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。2 这是首个获批用于BRAF融合/重排脑胶质瘤适应症的RAF抑制剂。（对于BRAF V600E突变儿童低级别胶质瘤，去年3月FDA批准了诺华的BRAF/MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）3） ▲ 4月23日，中美药监局在脑胶质瘤上双重发力 自此，脑胶质瘤迎来精准诊疗新时代，无分子不诊疗。 脑胶质瘤源于脑神经胶质细胞，是中枢神经系统（CNS）中最常见的原发性肿瘤（约占颅内肿瘤的46%），年发病率为1.9~9.6/10万，受年龄、性别、种族及地理位置等多种因素影响。4,5 我国脑胶质瘤的年发病率为5~8/10万，5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。6 历史上，肿瘤分类一直依赖于组织病理学和免疫组化特征。然而，相同形态学特征的肿瘤患者在临床结果和治疗反应上常存在差异，这主要归因于肿瘤内在的遗传学特征差异。2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS4）首次引入了结合病理学和分子学特征的胶质瘤综合诊断方法。7 随后的2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）对胶质瘤分类系统进行了重大更新，通过纳入更多分子生物标记物，使分类体系发生了根本性变革，此标准也是目前脑胶质瘤诊断及分级的重要依据。8
▲ 2016版和2021版WHO-CNS肿瘤分类变化 脑胶质瘤呈现多种分子变异特征，这些分子变异在胶质瘤诊断、预后、预测和治疗中起到关键作用。最常报道的分子变异包括ATRX，BRAF，CDKN2A/B，IDH1/2，NF1，RB1，TP53等基因突变，以及TERT启动子和MGMT启动子甲基化状态。此外，常见的分子变异还包括拷贝数变异，如染色体1p/19q联合缺失，EGFR扩增，染色体7+/10-以及融合/重排（EGFRvIII重排，MET融合，BRAF融合/重排）等。 2021年发布的《WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（第五版）》（WHO CNS5）将脑胶质瘤分为1~4级，1/2级为低级别脑胶质瘤，3/4级为高级别脑胶质瘤。级别越高，提示恶性程度越高，预后越差。 同时，WHO CNS5整合了肿瘤的组织学特征和分子表型，将胶质瘤患者分为5个组别：1）成人型弥漫性胶质瘤（成人胶质瘤主要类型）；2）儿童型弥漫性低级别胶质瘤（预期预后良好）；3）儿童型弥漫性高级别胶质瘤（预期高侵袭性）；4）局限性星形细胞胶质瘤（更加实性生长方式）；5）室管膜肿瘤（现根据部位及组织学和分子学特征分类）。此标准是目前脑胶质瘤诊断及分级的重要依据。6,8
▲ 2021年WHO CNS5分类标准 WHO CNS5，根据生长方式，将胶质瘤分为弥漫性和局限性两大类。 根据临床和分子病理学特征，将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两大类。需要注意的是，WHO CNS5对“成人型”（主要发生于成人）和“儿童型”（主要发生于儿童）的术语定义中使用的是“主要”一词，这是因为儿童型肿瘤有时可能发生在成人中，特别是年轻人；成人型肿瘤可罕见发生于儿童中。此诊断分类并非完全依据肿瘤发病年龄。 根据组织学形态和分子标记物，将成人型弥漫性胶质瘤患者再细分为3种类型，即星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型；胶质母细胞瘤，IDH野生型。对于星形细胞瘤，IDH突变型分为3个级别，即CNS WHO2-4级。儿童型弥漫性胶质瘤分为两大类，即儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别胶质瘤。
▲ 胶质瘤整合病理诊断流程[参考资料9] 脑胶质瘤进行分子检测是为了利用分子生物学技术分析肿瘤基因特征和突变情况，以准确分型、制定治疗方案并评估预后，实现更精准和个性化的治疗。尤其是近日刚刚批准了针对胶质瘤的MET抑制剂和RAF抑制剂，分子检测显得尤为重要。 目前，《脑胶质瘤诊疗指南（2022版）》和《中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（精简版）》均推荐脑胶质瘤患者应进行21种分子标志物的检测，以提供全面诊断价值和预后意义。
▲ 胶质瘤常用分子病理学检测指标推荐[参考资料6,9] 脑胶质瘤作为一种复杂的疾病，确实是由多种基因组变异所驱动的。因此，在脑胶质瘤的分类和治疗策略方面，需要更加深入地了解其背后的分子机制。 近日，《Brain Tumor Res Treat》杂志上发表了一项研究，证实NGS技术能够实现对脑胶质瘤多重基因变异的全面评估，为精准分类和精准治疗提供关键依据。NGS在脑胶质瘤诊疗中的作用日益凸显，应成为临床脑胶质瘤检测的标配。10
▲ NGS对脑胶质瘤患者的全面基因组分析
脑胶质瘤复杂且小众，涉足NGS检测玩家并不多。在脑肿瘤NGS检测的牌桌上，曾经有多位玩家激烈角逐，主要包括领星、泛生子、阔然和先声，每一家都持有自己独特的牌面，试图在这细分领域中占据一席之地。然而，随着市场的洗牌和竞争的加剧，一些曾经的玩家已经悄然离场。领星的退场，泛生子的私有化退市，让牌桌的格局再次发生了微妙的变化，目前阔然与先声成为主要玩家。而阔然在脑肿瘤领域的深耕细作，逐步赢得了业界的认可和患者的信赖。 参考资料： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240423143915191.html 2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovorafenib-patients-relapsed-or-refractory-braf-altered-pediatric 3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-trametinib-pediatric-patients-low-grade-glioma-braf-v600e-mutation 4.Louis DN. Molecular pathology of malignant gliomas. Annu Rev Pathol. 2006;1:97-117. 5.Molinaro AM, Taylor JW, Wiencke JK, Wrensch MR. Genetic and molecular epidemiology of adult diffuse glioma. Nat Rev Neurol 2019;15:405–417. 6.国家卫生健康委员会医政医管局, 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会, 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会. 脑胶质瘤诊疗指南（2022版）[J]. 中华神经外科杂志, 2022, 38(08) : 757-777. 7.Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131:803–820. 8.Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021;23:1231–1251. 9.中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会. 中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（精简版）.中国肿瘤临床，2022年,49(16) :811-818. 10.Kim T, Lee A, Ahn S, Park JS, Jeun SS, Lee YS. Comprehensive Molecular Genetic Analysis in Glioma Patients by Next Generation Sequencing. Brain Tumor Res Treat. 2024 Jan;12(1):23-39. |
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