各位股东，大家早上好中午好晚上好！ 核酸质谱龙头Agena Biosciences遭上了... 2024年3月21日收到了来自美国食品药品监督管理局（FDA）的警告函，洋洋洒洒逾千言，字字都如子弹打在了Agena身上。 大家也别怪我为什么现在才聊，毕竟这封信4月2日才挂网... 今天，就跟股东们聊下FDA这封信，顺便聊聊Agena的劫数。 嗯，这次真的不好糊弄过去。  一支穿云箭一支穿云箭
2024年3月21日，FDA向位于美国San Diego的核酸质谱龙头公司Agena Bioscience寄了一封警告函（Warning Letter）。 这严重么？这挺严重的... 我们再来复习下，FDA各种letter的分类。 第一级：警告函即为“Warning Letter”，等级最高，最严重。 第二级：而无标题信函-“No title letter”也是警告的一种，只不过并没有达到警告的标准而已。 第三级：关注”-“It Has Come to Our Attention Letters” (IHCTOA)。 第四级：沟通函-“Communication letter”。 也就是说，Agena也就差直接勒令停产，接受检查了。 那么，FDA发现了什么？对Agena来说又意味着什么？ 在这之前我们补充一个背景知识，那就是什么是“仅供研究使用”-Research Use Only（RUO）。 “仅供研究使用”（Research Use Only, RUO）是一种标签，用于标记那些专门设计和制造用于科学研究目的的产品，而不是用于临床诊断或患者治疗的产品。 可以是试剂，也可以是设备。
一直以来，“仅供研究使用”-Research Use Only（RUO）是业内的避风港。 然而，由于行业特性，大家不得不使用RUO产品来进行LDT（实验室自建方法）检测的实践。 要不然，今天厂家升级下机器，重新认证；明天厂家的试剂升级了，重新认证。 第三方检测公司陷入困境，患者也无法获益。 这一点，中美皆是如此。 不过，这也不是完美的。 第一，第三方检测公司的能力参差，开发的LDT检测方法性能存疑。 第二，RUO产品厂家过度宣传自己的产品的临床用途，越过了红线。 针对第一点，FDA已经开始联合CMS进行规制了。 虽然，我不喜欢，但是人家已经这样干了。 感兴趣的宝子可以点击下面的链接了解下： 往期推荐 核弹级！！FDA拟发布监管新规，将LDT纳入IVD监管框架！ 就您也配管LDTs？ LDT vs IVD战争落幕：角力、背叛和摸着石头过河 而第二点，好像Agena这次撞枪口上了... 好的，背景补充完毕。
FDA发现了什么？
要回答这个问题，得先看看FDA是怎么发现Agena问题的。 2023年6月7日-13日，FDA对Agena进行了为期5天的检查。 主要针对其核心仪器产品MassARRAY4（MA4）和其中的iPLEX HS试剂系统，其中重点提到了一个名叫iPLEX HS Colon Panel。 从这里，我们推断这可能是FDA收到了关于此产品的投诉或者是举报。 接下来，我们再来看FDA发现了什么。 我想，大家都不喜欢看原文，简单的说就是FDA认为Agena在打着RUO的旗号生产和销售IVD产品。 有4条关键性证据： 第一，分销记录和客户名单：FDA在检查Agena公司的制造设施时收集到了分销记录和客户名单，这些记录显示产品被销售并发往从事诊断测试的临床实验室。 第二，客户通知：Agena公司在2021年向一家德克萨斯州的医院发出的客户通知中提到，公司正在采取措施“不会影响到您的实验室工作流程”。 这个事情要单独说下，非常奇葩。
公司的产品iPLEX HS Colon Panel中第8个孔没加终止碱基A，可能导至3个突变的假阴性结果。 那怎么办呢？Agena对客户说，这几个突变的结果就别放上去了... 啊...这...
第三，网站产品描述：Agena公司网站上的产品描述声称IVD能够进行“结直肠癌标本的肿瘤分析研究”，并声称用户可以“检测到BRAF、EGFR、KRAS、NRAS和PIK3CA等80多个临床相关的变异”。 没错，但是，大家不都这样吗？ 第四，客户推荐信：Agena公司网站上的客户推荐信表明IVD被用于临床诊断目的，以及公司首席执行官的声明：“我们很自豪地看到MA4成为全国顶尖新生儿筛查项目之一的重要组成部分”。 呐，这可是你说的... 那么，聪明的你可能要问了，人家用RUO试剂/设备开发LDT不行么？ 这就来到了第三部分的内容了，RUO和IVD产品有一条线，越过了就要挨打。
Thin Line
比如说，某测序仪巨头的RUO产品说能测523个基因的突变呢，为什么FDA没查他？ 难道是不能说的秘密？其实不然。
在这里，FDA给出了一条关键的信息。 Agena售出的仪器和试剂被客户认为是一个IVD产品，而不是需要被验证的RUO产品。 也就是说，Agena的仪器和试剂客户拿到后“开箱即用”了。 这显然违背了RUO产品可以用于LDT检测的根本性原则，那就是产品必须经过测试证明是有效的。 二者的界限很窄，但是绝对不容混淆，露头就打。 Agena这次算是摊上大事了，那么，对他的影响有哪些呢？
最后-余震不断
简单的说，影响很大。 第一，Agena必须立即停止违规行为，并做出改进。 第二，全面调查违规行为，消除违规宣传资料等信息。 第三，改进质量管理系统，否则三类医疗器械的上市前申请不会获批。 第四，如果FDA确定设备或设施不符合法规的要求，可能不会批准向外国政府颁发的证书申请（CFG）。 CFG的话一般影响IVD产品，但是这个事吧就很别扭，因为Agena 没有IVD设备卖的... 那如果Agena不改正呢？ 那他面临的就是罚款、禁售，还不提前通知那种。
呃，这么说也不全面，早在2014年Agena还叫Sequenom的时候，是有IVD系统的。 那个时候，它叫 IMPACT Dx。 收到信后15个工作日内，Agena需要向FDA反馈纠正措施。 截至完稿时并未看到Agena和母公司Mesa Lab的回应。 Mesa股价也表示坚挺，4月2日象征性的跌了下，现在都快回去了。 看来事不大，能平。 只是，FDA这个动作是不是意味着要收紧RUO这只手了呢？ 这值得大家细细品味。
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