IVD作为一种医学技术，其发展历程与医学检验的演进密切相关，反映了科技进步和医疗需求的交织脉络。早在三千年前就有人发现了疾病可引起体液成分的变化，19世纪末期首次引入微生物学和化学技术以来，IVD的概念和实践不断演化，为临床诊断提供了更广泛、更准确的手段。从最原始的依靠肉眼和经验诊断疾病，到今天生化、免疫、分子等多元化的检测技术，每一个技术的突破和应用都在推动医疗诊断向更深层次、更个性化的方向发展。IVD行业在应对全球健康挑战中，发挥着重要作用，今天，我们就一起走进全球体外诊断跨越千年的波澜壮阔的历史吧！全球IVD孕育过程（公元前3500年至1899年）公元前3500——公元前1750年，苏美尔人和巴比伦人用尿液诊断疾病。古代埃及人用尿液判断妊娠，方法是用尿液使种子发芽。古希腊波克拉底（Hippocrates，460-355BC）首次描写了尿液的特征和颜色。盖伦（Galen，129-200AD）认为尿液来自血液，因此可用于诊断疾病。印度人用蚂蚁判断尿液是否有甜味。中国传统中医用“脉”诊断疾病。随着现代科学的发展，最早注意到的是尿液中的蛋白质和糖。1590年，荷兰人米德尔堡和詹森设计制造了一台最原始的显微镜。显微镜作为一种能够放大微小物体以供观察的工具，为微生物学和细胞学的发展奠定了基础，这两个领域都与体外诊断密切相关，为体外诊断技术的发展提供了重要的技术基础和理论支撑。1658年，意大利人马尔皮基在其改良的显微镜下第一次观察到了红细胞，由此，人们逐渐意识到血液中的细胞数量与疾病的发生发展存在着关系，进而促使科学家开始研究细胞计数的方法。1846年，发现Bence-Jones蛋白，其被应用于多发骨髓瘤的诊断，使其成为第一个被报道的肿瘤标志物。当时，血液和尿液中的成分测定多采用重量分析和容量分析法。1852年，德国生物学家和医生卡尔·费尔特（Karl Thoma-Zeiss，也称为Karl Vierordt）发明了细胞计数板的方法。这种方法的发明对血液学和微生物学的研究产生了深远的影响，因为它提供了一种相对准确和可重复的方式来计数血液或其他体液中的细胞。费尔特计数板的设计和原理至今仍在各种改进的血细胞计数技术中得到应用。1874年，法国医生Louis-Charles Malassez第一个提出实用的红细胞计数方法，他设计了一种名为“血细胞计数板”的装置，用于在显微镜下计数血细胞，为现代血液细胞计数技术奠定了基础。1850~1880年代，路易·巴斯德的微生物学研究为使用细菌培养作为诊断工具奠定了基础。20世纪以前，可以看做体外诊断行业发展的第一阶段，标志是显微镜的发明催生了以微生物镜检为主的一些传统检验手段。20世纪初，卡尔·费尔特（Karl Vierordt）和其他科学家进一步完善了红细胞计数方法，使之更加准确和高效。1904年，Folin开始用比色法测定肌酐，建立了一系列血液生物化学成分的比色测定法。1908年，Wohlgemuth首先提出测定尿淀粉酶作为急性胰腺炎的诊断指标，以后又开展了碱性磷酸酶和脂酶的测定，但由于当时方法学存在困难，应用进展缓慢。这时期所用的体外诊断产品几乎全是实验室自己制备。20世纪30年代后，由于光电比色计的应用，医学检验的分析工作才发生了根本性的改观。光电比色计是一种利用光学原理来分析化学物质浓度的仪器，它通过测量溶液对特定波长光的吸收程度来确定溶液中某种成分的浓度，大大提高了检测的准确性和灵敏度。20世纪上半页，可以看做体外诊断行业发展的第二阶段，现代医学的发展及酶催化反应与抗原抗体反应的发现为生化和免疫诊断奠定了根基，体外诊断逐步兴起。1950年，美国学者发明放射免疫分析法，首先应用于胰岛素的测定。1950年代末，随着血糖和尿糖的发现，最初的POCT类产品，尿糖试纸及尿液检测开始得到应用。1953年，Wallace Coulter经历十年的努力，根据粒子通过小孔时电阻发生变化的现象而设计的计数微小粒子的装置获得了专利授权，这就是著名的库尔特原理（the coulter principle）即电阻抗原理，该原理现已成为血细胞计数和分析中最经典的原理。Coulter A型细胞计数仪就是基于这个原理设计和制造的第一台现代意义上的细胞计数仪。也是在1953年Parker和Horst设计了一种全血单细胞分析装置。这一技术为当前流式细胞奠定了基础。1954年，Ladue、Worblewski、Karmen等人先后发现乳酸脱氢酶及转氨酶在不少疾病时增高，随后血清酶在临床诊断上的研究与应用十分活跃。1957年，Skeggs首先将连续流动式分析装置（continuous flow analyzer）引入临床实验室。1964年后，使用多通道分析仪（multichannel analyzer）和离心式分析仪（centrifugal analyzer），并加上了微处理系统，为临床设计了各种组合试验（profile tests）和组合报告（profile reporting）。1968年，罗氏诊断业务部成立，从罗氏制药药品研发的业务中分离而来。该部门生产的试剂被广泛应用在医学免疫学试验中，如妊娠试验、肝炎测试、艾滋病病毒测试等。1972年，雅培推出ABA-100血液化学分析仪及Ausria检测试剂，成为开启雅培现代诊断业务的标志。20世纪70年代初，日本TOA公司（也就是后来的Sysmex）利用库尔特阻抗法原理成功研制出第一台血小板计数仪PL-100。该产品需要离心分离血浆后才可以计数细胞，几年之后，无需分离血浆的全自动的血小板计数仪取得了计数突破，并成功运用到产品中。至此细胞计数的计数发展进入了一个新的阶段。同时，各种计算机系统控制的全自动生化分析仪在临床实验室开始广泛应用，自动化促进了体外诊断试剂的研发。1975年，日本东亚公司推出了CC-710和CC-720型血细胞计数器。该仪器内置了一套比色装置用于测定血红蛋白，同时用电阻抗法测定细胞数时还对细胞的体积进行了测定，从而可以给出多项参数，这些参数也随即成为血细胞计数仪的标准参数。随着电子技术的发展，血细胞分析已经不仅仅局限于细胞计数，北美、欧洲和日本的几家公司分别尝试了不同的技术，以提升血细胞的分析能力。1970年代末，放射免疫分析法被酶联免疫技术ELISA所取代，新的IVD技术不断更替上市。首个早孕测试诞生，早期人体绒毛膜促性腺激素（hCG）试纸实现POCT。1974年，Technicon公司首个具有初步白细胞分类功能的白细胞分析仪Hemalog D问世。该产品采用阿新蓝染液对过氧化物酶和酯酶染色后进行光学分析，初步可将白细胞分为淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞五类。1980年，Technicon公司白细胞分析仪技术进一步成熟，推出了能够实现血细胞较准确五分类的产品H6000型血细胞分析仪。此后，各家公司在白细胞五分类技术上不断推陈出新。随着血液分析仪功能的日臻完善，临床工作量和对检测参数的需求也不断增加。20世纪70年代末——80年代初期，利用在导电溶液中细胞大小不同所产生的阻抗不同从而导至电压差异的原理，将白细胞分为大细胞群（相当于粒细胞）和小细胞群（相当于淋巴细胞）即两分群血细胞仪。随后又有三分群（3-part）技术将细胞分为小细胞群（相当于淋巴细胞）、中间细胞群（相当于单核细胞、嗜酸性粒细胞核嗜碱性粒细胞）和大细胞群（相当于中性粒细胞），该技术历经30余年，迄今依然在临床血细胞分析仪中广泛使用。鉴于上述技术对细胞分类的精确性和异常细胞识别的有限性，科学家和血细胞分析仪生产厂家一直在努力改进和提高技术与产品。20世纪80年代初，中国出现了一批质量可靠的生化检验试剂盒。1983年，美国生物化学家凯瑞·穆利斯（Kary Mullis）发明了聚合酶链反应（PCR）技术。自发明以来，PCR技术已成为现代生物科学和医学中不可或缺的一部分，广泛应用于疾病诊断、法医学、生物学研究、遗传学测试等多个领域。20世纪80年代末期，日本TOA公司（后来的Sysmex）推出第一代网织红细胞计数仪R-1000上市，IVD技术在自动化和精确度方面迈出了重要一步。1990年，罗氏花了20多亿美元购买了Genentech公司60%的股份，标志着公司进入了生物技术领域。在分子诊断和生物标志物方面，Genentech为罗氏提供了宝贵的资源。1990年代以来，PCR技术日趋成熟，分子杂交、基因芯片等高尖端技术陆续面世。1998年初，罗氏以110亿美元收购当时世界排名第2的德国诊断巨头宝灵曼（Boehringer Mannheim）。通过Syntex Corporation和Boehringer Mannheim这两起并购，罗氏诊断一举登顶。合并后其在营收上以微弱的优势战胜了当时的国际IVD霸主雅培。20世纪下半页，是体外诊断行业发展的第三阶段，DNA双螺旋结构、单克隆抗体技术、大分子标记技术等技术的运用推动了分子诊断以及整个体外诊断行业跨越式发展。全球IVD市场格局的形成和成熟（2000年~2022年）21世纪初，IVD市场主要国家开始降低医疗保健成本，该决定对临床诊断部门产生了显著影响，IVD行业开始出现整合浪潮。同期，多台仪器连接实现样本的条码读取识别、自动上样内置审核规则、连接推片机、染色仪等进一步分析处理设备的血细胞分析流水线陆续面试，推动了实验室效率、质量和管理水平的提升。2003年，雅培收购TheraSense血糖产品公司，使得Abbott血糖监测系统技术地位更领先。2004年，丹纳赫并购雷度米特（Radiometer），这也是丹纳赫进入体外诊断行业的标志事件，Radiometer主要从事血气诊断和危重症监护，是全球最大的危重症检测仪器及相关服务供应商之一。2006年7月，西门子以15亿欧元收购美国德普诊断（DPC）。2007年1月，西门子以42亿欧元收购拜耳诊断部。2007年11月，西门子以70亿美元收购德灵诊断（DADEBEHRING），使其迅速的形成了最齐全的产品线。2009年，罗氏以468亿美元收购Genentech的剩余股份，完成对Genentech的全资控股。同年，丹纳赫收购Leica病理诊断部门，并布局质谱和细胞分析。2011年，丹纳赫收购了国际诊断巨头贝克曼库尔特，一举奠定了丹纳赫在体外诊断领域的领先地位。2016年，雅培收购全球POCT巨头Alere，使雅培成为全球POCT领域龙头，并显著加强和扩大了其诊断业务的全球影响力。2016年，丹纳赫收购分子诊断企业赛沛（Cepheid）。2018年前后，全球体外诊断试剂市场划分来看，最大的体外诊断试剂市场为北美地区，占了44%，而西欧市场占据了30%，亚洲的日本和中国分别占有11%和2%。2020年初，全球范围的新冠疫情爆发，导至对IVD产品的需求急剧增加，尤其是用于新冠病毒的检测试剂和设备，包括核酸、抗原、抗体等。疫情刺激了对新技术和产品的研发，由于疫情和隔离措施，远程医疗和家庭测试需求增加，推动了分子诊断和POCT领域的大发展。这一阶段，全球IVD行业逐渐发展成熟，以罗氏、雅培、丹纳赫、西门子，为代表的国际四大家，通过并购的形式跻身全球市场头部，全球IVD市场格局逐渐清晰。数据来自《体外诊断仪器原理与设计》，2022年出版，乘风印象绘制近年来，中国已经成为全球IVD市场的最大变量，目前已占到全球15%以上的市场份额，北美、西欧、日本等发达国家和地区的体外诊断市场，相对变化不大。经过多年发展，体外诊断在全球范围内已成为拥有近千亿美元庞大市场容量的成熟行业，市场集中度较高，并已形成以罗氏、雅培、丹纳赫、西门子为主的较为稳定的“4+X”格局。罗雅丹西四大巨头企业的全球市场占有率接近50%，均涵盖血液体液、生化、免疫、分子、POCT业务，且在5个子领域的市场占有率均超过10%。排除新冠影响的话，未来几年全球IVD市场增速应该在4%上下，全球人口老龄化的趋势、技术的进步、慢病和传染病的增加、精准医疗的发展，都是推动IVD行业发展的重要原因，但高昂的仪器成本和严格的监管规范，也将给全球IVD企业的发展带来挑战。医疗开支的增加和慢性病的流行，让亚太地区未来几年继续成为全球IVD市场增长的引擎。总的来说，全球IVD市场是动态的，持续的发展和创新正在塑造其未来的发展轨迹。《体外诊断产业技术》，主编：夏宁邵、郑铁生，副主编：徐克前、周欣、李文美、邱子欣；《体外诊断仪器原理与设计》，主编：刘谦、罗洁，副主编：董磊、时梅林，主审：刘昕宇；ABBOTT TO ACQUIRE ALERE, BECOMING LEADER IN POINT OF CARE TESTING AND SIGNIFICANTLY ADVANCING GLOBAL DIAGNOSTICS PRESENCE;https://abbott.mediaroom.com/Global In Vitro Diagnostics Market to Reach $138.4 Billion, Globally by 2032: Allied Market Research;https://www.globenewswire.com/In-vitro Diagnostics Market size,Share & cOVID-19 Impact Analysis;https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/in-vitro-diagnostics-ivd-market-101443In Vitro Diagnostics Market Size, Share & Trends Analysis;https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/in-vitro-diagnostics-ivd-market
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