阿尔兹海默症诊断产业链梳理，市场布局盘点！

阿尔兹海默病属于神经退行性疾病，发病机理尚未阐明

阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是发生于老年和老年前期以进行性认知功能障碍和行为损害为临床症状的中枢神经系统退行性病变，其病理特征主要体现为脑萎缩（脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大），镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、脑内神经元减少、淀粉样血管变性等。目前阿尔兹海默症发病机理尚未完全阐明，主流假说观点认为，β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）蛋白沉积（β淀粉样蛋白假说）、Tau神经原纤维缠结（Tau蛋白假说）是AD发病主要的主要机理。

《World Alzheimer Report 2023》指出全球痴呆患者约5500万人，2050年预计将达到1.39亿人。根据《The China Alzheimer Report 2022》显示，目前中国60岁以上痴呆症患者约为1507万人，占全球痴呆患者约27%的比例，其中阿尔兹海默症（AD）患者约为983万人，血管性痴呆（VD）患者392万，其他痴呆132万患者，阿尔兹海默症是老年痴呆最主要形式。同时老龄化将会加剧人口老龄化使得老年疾病成为突出的社会问题，根据苏州大学公共卫生学院的预测，2030年，我国AD患者人数将突破2000万人，2050年将突破3000万人。

来源：Zeinab Breijyeh et.al. Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment，Rujing Ren, et al. The China Alzheimer Report 2022，华创证券

阿尔兹海默症发病周期跨度久，早期诊断可实现治疗前移

阿尔兹海默症从病理改变到临床症状出现周期跨度较久。阿尔兹海默症根据认知功能可分为5个阶段：临床前期AD、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）、轻度AD、中度AD、重度AD。在临床前期，患者认知功能正常，但病理实际已发生改变，最早可发生在临床症状出现的20年前。随着β-淀粉样蛋白沉积，AD进展到临床阶段，大脑功能受到损害，最终导至患者出现严重的认知障碍、记忆丧失以及代谢紊乱等问题。

而早期诊断结合干预治疗，可有效减轻AD负担。根据贾建平教授等在A&D的文献数据显示，2015年，我国AD患者造成的社会经济负担达到了1677.4亿美元，预计到2050年会增长至18900亿美元。虽然目前还没有逆转或阻止AD的治疗手段，但如果能够在早期诊断出AD并进行干预治疗，延缓AD患者的功能衰退速度，也能够起到降低社会经济负担的作用。研究显示，若能将AD患者的功能衰退速度延缓10%，则能够使患者人均经济负担降低3880美元。

来源：Clifford R Jack Jr et.al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers，华创证券

阿尔兹海默症诊断标准不断更新，淀粉样Aβ蛋白和tau是两大有效检测标志物

随着阿尔兹海默症临床诊断标准的更新以及检测标志物的不断发现，目前已形成联合诊断模式对阿尔兹海默症进行早期筛查及检测：

1）首先，对于潜在患者首先进行临床认知、功能和行为评估，认知评估多以量表为主，结果取决于医师判断；

2）进一步的可采用磁共振（MRI）、CT、FDG-PET等结构成像技术来排除认知障碍的其他原因，但由于不具备特异性，所以结构成像仍然不能作为临床上最终诊断AD的手段。

3）当常规方式不能明确时，则需选择生物标志物检测，生物标志物是目前阿尔兹海默症检测的金标准，淀粉样Aβ蛋白和tau蛋白是诊断阿尔兹海默症最有效的两种生物标志物，主流检测手段分别是神经影像学检查（Aβ-PET、Tau-PET）和脑脊液检查（Aβ、tau）。

数据来源：医药魔方，华创证券

阿尔兹海默症诊断技术方向：神经影像学检查

神经影像学检查是指PET显像通过正电子核素标记的显像剂特异性结合AD生物标志物（Aβ、tau）来实现活体分子显像，提供可定量与可视化的生物信息。

1）Aβ-PET：最早的Aβ-PET显像剂是11C标记的匹兹堡B复合物，可附着于脑内Aβ，通过PET成像，显示脑内Aβ沉淀的水平和部位。此外还存在3种18F标记的显像剂（即AV-45，商品名Amyvid，礼来）、flutemetamol（即GE-067，商品名Vizamyl，GE医疗）、florbetaben（即AV-1，商品名NeuraCeq，欧洲生命分子成像公司）在多个国家和地区相继被批准用于Aβ-PET临床显像。

2）Tau-PET：2020年，FDA批准了第一款可与tau蛋白结合的显像剂18F-flortaucipir（商品名Tauvid，礼来），该产品可以通过PET检测tau积聚及其在大脑中的分布。

1）Aβ-PET：国内的先通医药于2017年获得了Neuraceq的中国开发和销售授权，2023年9月15日，其欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液率先获得NMPA批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。

2）Tau-PET：2020年，新旭医药的Tau-PET示踪剂18F-APN-1607的临床试验申请获得NMPA受理。2022年，东诚药业获得18F-APN-1607在国内的开发、生产和销售独家授权。先通医药也在Tau-PET领域布局了一款18F标记的高亲和力Tau-PET显像剂MK-6240（尚未获批）。

表1 | 海外及国内显像剂获批情况

来源：公司公告，医脉通，中华医学会核医学分会等《淀粉样蛋白PET脑10显像技术规范专家共识》，生物谷，华创证券

阿尔兹海默症诊断技术方向：脑脊液检查

脑脊液（CSF）检查能够直接反映脑组织的病理改变，与AD相关的核心生物标志物包括Aβ42、总tau蛋白（t-tau）和磷酸化的tau蛋白（p-tau）。其中Aβ42反映了皮层淀粉样蛋白沉积；t-tau蛋白反映了神经变性的密度；p-tau与神经元纤维缠结病理改变相关。这些核心CSF标记物有较高的诊断准确性，在MCI期的敏感度和特异性可达85-90%；不仅可作为AD痴呆期的诊断标志物，还可以用于预测MCI的转归。在AD早期，来自大脑的AD生物标志物就可以从脑脊液中检测到，并且脑脊液检测和Aβ-PET检测结果之间存在很强的一致性，所以脑脊液检测已经被广泛应用于AD的早期诊断中。

脑脊液检查与神经影像学检查的对比（以Aβ检测为例）：成本方面，Aβ-PET花费昂贵，国内单次约需1万元，远高于脑脊液检查。Aβ-PET有一定的辐射风险，但侵入性低；脑脊液的腰椎穿刺侵入性高，患者接受度低，并且低于2%的人在腰椎穿刺后会出现头痛。此外脑脊液检查前需要评估患者凝血功能，腰椎穿刺步骤复杂，有感染风险；Aβ-PET的影像结果解读可能会因为医师经验不同而有所差异，在正常和病理表现直接缺乏明确的临界值。

表2 | 脑脊液检查与神经影像学检查的对比（以Aβ检测为例）

来源：丁香园，A. P. Porsteinsson, et al. Diagnosis of Early Alzheimer’s Disease: 11 Clinical Practice in 2021，头豹研究院，华创证券

阿尔兹海默症诊断新兴技术方向：血液检测

基于血液的AD早期诊断更具备可及性，诊断性能也逐渐得到临床验证。神经影像学检查（Aβ-PET、Tau-PET）和脑脊液检查（Aβ、tau）是已经被临床广泛认可的AD诊断技术，但是PET费用高、脑脊液检查侵入性高，限制了AD早期诊断的普及。与上述两种方法相比，基于血液的生物标志物检测方法侵入性低，并且成本较低，还能够通过大规模的临床使用来降低成本。近年来基于血液的生物标志物用于AD诊断的证据越来越多，具有优异诊断性能的血浆生物标志物也被开发出来并得到了临床验证。

权威指南新建议临床使用AD血液检测，血液检测发展有望加速。2023年7月16日，阿尔兹海默病协会国际会议（AAIC）公布了一项最新的AD诊断指南草案，其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。

来源：丁香园，AAIC，公司公告，NMPA，华创证券

中国阿尔兹海默症诊断产业链上市公司概览及布局

来源：医药魔方，公司公告，华创证券整理

►    北陆药业：参股公司医未医疗的脑医生产品是中枢神经系统核磁影像AI诊断分析平台，聚焦在提升阿尔茨海默病等脑病的早筛及诊断效率。

►    美年健康：“脑睿佳”产品针对脑认知、脑卒中潜在风险人群进行早期筛查，尤其是脑认知筛查，通过将核磁扫描和AI、基因检测进行创新性组合，在行业内率先实现了阿尔兹海默症的早期风险评估。

►    先通医药：公司于2017年获得了Neuraceq的中国开发和销售授权，2023年9月15日，其欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液率先获得NMPA批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。公司也在Tau-PET领域布局了一款18F标记的高亲和力Tau-PET显像剂MK-6240（尚未获批）。

►    原子高科：2023年3月，公司联合北京师范大学“放射性药物教育部重点实验室”崔孟超课题组自主研发的1类新药“氟[18F]贝他嗪注射液”（Aβ-PET显像剂），正式获得国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》。

►    亚辉龙：根据公司2023年8月投资者关系活动记录表，公司在阿尔兹海默症领域有核心产品在研，公司已经与北京大学第一医院、北京宣武医院、北医三院等多家国内顶尖医疗机构开展了阿尔兹海默症（AD）等方向的课题合作。

►    金域医学：公司已形成了完整的AD全病程检测服务，可提供阿尔茨海默病Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值、tau蛋白，神经丝轻链蛋白Nfl、APOE基因多态性等多个项目，覆盖AD诊疗全流程，协助临床实现AD的全病程管理。

►    诺唯赞：根据公司2023年中报，化学发光平台的阿尔茨海默症系列产品在原料研究上取得重大突破，产品已完成可行性验证。

►    热景生物：根据公司2023年7月公告，增资的标的智源生物开展了针对阿尔茨海默病的诊断试剂盒的研发。