顶级Biotech挑战血液瘤霸主王座

WHO数据显示，2021年全球新发癌症1975.8万例，血液瘤新发患病例约130.5万例仅占不足10%，剩下90%均为实体瘤患者。

血液瘤患者虽占比不大，却是一座源源不断挖出创新药大品种的现金流金矿。一组数据显示：2017年，中国每年约新增10万白血病患者，而每年因白血病死亡人数约5万人，但存量的白血病患者人数高达100万人。

大量的存量患者持续用药，俨然让其逐步成为一个“类慢病”市场；而更多创新药物的面市，使部分淋巴瘤、白血病以及多发性骨髓瘤等患者的5年生存率已上升至60%～90%，血液瘤患者用药周期还在持续提升。

（图源：海通证券）

创新药公司攻略血液瘤市场的答案在于大适应症，艾伯维凭借BTK伊布替尼成为慢淋（CLL/SLL）一线药物，贡献了公司蜕变为巨头的半壁江山；而传奇生物则凭借BCMA CAR-T产品猛攻多发性骨髓瘤（MM），一度坐上千亿市值。

BTK抑制剂这一大品种后，中国创新药企能够挑战巨头的重磅炸弹无疑是Bcl-2抑制剂，基于其细胞凋亡的独特机制，在多个淋巴癌、白血病等适应症中都展现出卓越的疗效潜力，且其与BTK联用能够显著扩大前者的用药周期。

目前，Bcl-2抑制剂全球仅有艾伯维的维奈克拉获批上市，目前获批适应症包括AML、一线二线CLL/SLL、染色体17p缺失异常的二线CLL/SLL。继2022年全球销售20.1亿美元创下销售峰值后，维奈克拉继续高歌猛进，2023H1收入11.09亿美元，同比增长13.4%。而Bcl-2抑制市场天花板并未到顶，维奈克拉临床推进适应症有将近30种，潜力仍未充分挖掘。

礼来登顶全球纯药企市值之王，证明了me-better或best in class迭代药物弯道超车的明确路径；同样在Bcl-2抑制剂领域，来自于中国的挑战者们后来居上的局面正在形成。

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一马当先的领军者

谁是最有望率先冲击Bcl-2抑制剂市场的领军者？亚盛医药Bcl-2选择性抑制剂的APG-2575，拿下了多个“第一”。

10月13日，亚盛医药APG-2575获得NMPA临床许可，开展联合阿卡替尼全球关键注册性Ⅲ期临床研究，用于治疗一线成人慢性淋巴白血病淋患者（CLL/SLL），同时也是NMPA首个批准开展临床Ⅲ期治疗一线CLL/SLL的国产Bcl-2抑制剂。

在此之前，亚盛医药APG-2575已经在8月获得FDA批准开展治疗经治CLL/SLL患者的全球注册性Ⅲ期临床，成为第一个获得FDA批准开展全球MRCT注册性临床的国产Bcl-2抑制剂。

早在2021年，亚盛医药APG-2575获得NMPA同意开展单药治疗经治CLL/SLL的关键注册Ⅱ期单臂临床，并支持其未来凭借注册Ⅱ期临床数据提交上市申请。由此，APG-2575也成为继维奈克拉之后全球首个进入注册性临床的Bcl-2抑制剂。

亚盛医药APG-2575的各种第一，不仅代表着在研发进度的全面领先，同时将形成连锁反应，最直接连锁反馈可能是在未来形成巨大的商业化优势，具体体现在三个层面：

1）对于市场格局的挑战：2022年3月，APG-2575治疗经治CLL/SLL注册Ⅱ期临床完成首例患者给药，并计划在2023年完成全部患者入组，预计在明年启动申报上市工作，预计在2025年上市。APG-2575上市后将成为国产唯一、国内唯二获批的Bcl-2抑制剂，国产替代盛行的趋势背景下，APG-2575有望率先进入医保，建立医生患者口碑和品牌护城河。

2）抢先上市后角色转变：APG-2575凭借单臂注册Ⅱ期临床快速上市后，APG-2575其他国内开展的注册性临床结束后将从“首次申报”成为“新适应症增加”，同时APG-2575上市后将已经积累大量的安全性数据，审批流程往往会比药物首次报产更加简单，用时更短。

3）潜在的连锁影响：大量复发经治CLL/SLL患者在经过APG-2575治疗后的获益，将有望进一步提升APG-2575在医患群体中的口碑和接受度，这可能将推动APG-2575在更前线治疗（如一线CLL/SLL）的入组速度，从而提升公司的临床效率和形成潜在商业化助力，实现新适应症快速上市和产品销售加速。

目前，在国内艾伯维的维奈克拉仅附条件获批了成人急性髓性白血病（AML）一个适应症，这也给了亚盛医药等国内一众挑战者抢占其他大适应症的机会；而除了2021年NMPA同意亚盛医药APG-2575以治疗经治CLL/SLL单臂注册Ⅱ期数据申报外，此次NMPA批准亚盛医药APG-2575率先开展一线初治CLL/SLL的全球多中心注册大Ⅲ期，可能也是监管层对APG-2575高度认可的一个重要信号。

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APG-2575，展露Best in class潜力

快，是突破市场的利器。而过硬的药物疗效&安全性，将是APG-2575成为“重磅炸弹”基石。

以Bcl-2靶点本身和现有获批药物分析，新一代的Bcl-2抑制剂面临的最直接挑战有三个：有效性（有显著疗效并且超过已上市药物）、起效速度（解决剂量爬坡时间长的问题）、安全性（保持较低不良反应率和避免神经毒性）。

亚盛医药的APG-2575，显然不惧任何挑战。

无论在单药、BTK联合治疗层面，APG-2575不仅展现出强效Bcl-2抑制剂应有的广谱性，还展现出Best in class的潜力。

APG-2575在过往的多项国际学术会议披露了惊艳的临床有效性数据，其中包括胃肠道间质瘤和华氏巨球蛋白血症、CLL/SLL领衔的多项血液肿瘤的疗效。

在CLL/SLL治疗领域，APG-2575已有Ⅱ期数据显示：单药治疗r/r CLL/SLL客观缓解率（ORR）为67%，联合阿卡替尼治疗r/r CLL/SLL的ORR达98%（初治患者ORR高达100%），这一组数据展现出媲美甚至优效于现有上市的Bcl-2抑制剂的潜力。

在2023 ASCO大会上，亚盛医药公布了APG-2575联合伊布替尼一线治疗华氏巨球蛋白血症数据：客观缓解率（ORR）达100%、耐受性良好、不良反应可控。

值得注意的是，10月16日亚盛医药与阿斯利康就APG-2575和阿卡替尼的联合用药达成进一步临床合作，这次合作是继亚盛医药与阿斯利康2020年6月达成APG-2575与阿卡替尼联用治疗r/r CLL/SLL全球Ⅱ期临床研究后达成的又一重磅合作。这项新的合作带来两个深远的意义：1）阿斯利康认可APG-2575与阿卡替尼联用已有临床所展现出的巨大治疗潜力；2）亚盛医药在未来的Ⅲ期临床中，则不需要另外购买阿卡替尼，大大减少了预期临床支出。

针对Bcl-2抑制剂的副作用类型，几乎都大相径庭，早期以肿瘤溶解综合症（TLS）发生风险为主，杀瘤过程中释放的物质则可能造成血液毒性、心肾肝功能的影响，其中最为常见的可能是中性粒细胞减少。

现有Bcl-2抑制剂维奈克拉已有临床数据显示其TLS的发生率较高，这使得艾伯维不得不采用特定的给药和剂量爬坡设计，以至于维奈克拉在给药第五周才能达到目标剂量。所以在给药和剂量爬坡层面，亚盛医药APG-2575优势非常明显，其采用每日梯度递增的创新给药方式，4-6天后达到最终目标剂量。

在2022 ASH已公布Ⅱ期的临床数据显示，APG-2575单药治疗r/r CLL/SLL在所有三个剂量组中均表现出良好安全性，并未出现患者因药物不耐受而降低剂量或退出治疗，仅有一例患者发生TLS（暂停药物后TLS控制良好恢复继续治疗）；而APG-2575联合组中治疗r/r CLL/SLL的Ⅱ期临床中，患者三级及以上AE主要包括粒细胞减少(23%)、新冠病毒感染(11.5%)、贫血(10%)、血小板减少(6.4%)；非头对头数据对比上，APG-2575总体不良反应率显著低于维奈克拉。

另外，亚盛医药作为深谙细胞凋亡路线的专家Biotech，对于Bcl-2靶点的理解远胜于大部分同行；在APG-2575之后，亚盛医药自主研发了新型Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂APG-1252，可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡，APG-1252不仅在临床前展现出显著抗白血病活性，同时公司正在探索APG-1252在实体瘤中大适应症肺癌的疗效，拥有更大的市场空间。

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拥有顶级原创能力和国际化视野Biotech

APG-2575的高效推进，证明了亚盛医药是顶尖的血液瘤Biotech，但仅凭APG-2575，难以窥见亚盛医药的全貌。

亚盛医药不仅拥有顶级的国际化视野，同时具备一般Biotech所没有的巨大野心。APG-2575走到目前这个阶段，其实完全具备收获一个丰厚License out的必要条件，而亚盛医药坚定的往后推进在美国的Ⅲ期临床，一方面可能是对APG-2575成为大药有着强烈的信心，另一方面可能是在面对较大确定性时不满足于早期临床授权较少交易价值，从而追求挖掘APG-2575更大的授权价值或商业化价值。若APG-2575Ⅲ期能够延续前期临床数据的兑现，其核心价值将呈几何倍数提升。

而当前阶段的亚盛医药，其实并不缺少新引擎驱动，作为已有一款产品实现商业化的创新药企，奥雷巴替尼在仅获得单一小适应症（T315I突变的耐药CML治疗、国内独家品种）的背景下，2023H1奥雷巴替尼收入1.1亿元，同比增长37%，其中二季度销售额同比增长153%，盒数同比增长560%；奥雷巴替尼的商业化，给亚盛医药带来的不仅仅是收入，同时更重要的是给公司商业化团队带来的锤炼，为后面更多品种上市打下坚实基础。

目前，奥雷巴替尼的新适应症一二线治疗耐药CML正在处于审评阶段，后续获批将数倍扩围奥雷巴替尼现有覆盖患者群，同时费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）、SDH缺陷的胃肠间质瘤（实体瘤）两大适应症临床正在持续推进，前者已经获得NMPA批准进入Ⅲ期临床，有望成为国内首个用于一线治疗Ph+ ALL的TKI药物；后者在6月获得CDE突破性疗法，进度有望将进一步加速。

相比于那些依靠单品行走天下的Biotech，亚盛医药在血液肿瘤领域的原创能力和厚实的管线梯队决定了其极高的上限，除了前文提到的奥雷巴替尼、APG-2575、APG-1252之外，公司仍有一批临床阶段的潜力分子，其中不乏First in class。

1）APG-115：亚盛医药自研的一种口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂，也是首个国内进入临床的MDM2-p53抑制剂。目前全球尚未有MDM2-p53抑制剂上市，APG-115已经在黑色素瘤、脂肪肉瘤、胃癌、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病等多种实体瘤和血液瘤中展现治疗潜力，并获得FDA颁发的多项孤儿药、快速通道认证，其潜在适应症的广谱性有望在成药后成为重磅炸弹。

2）APG-5918：亚盛医药自研的一款具有口服活性、新型强效、高选择性EED蛋白小分子抑制剂，不仅是国内首个进入临床阶段的中国原研EED抑制剂，同时也是全球第三个进入临床的分子。基于口服胚胎外胚层发育蛋白（EED）的独特机理，EED抑制剂展现出强效抗肿瘤、免疫调节等多种功能及治疗潜力，在血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症上具有广阔的临床应用前景；目前，亚盛医药已经针对APG-5918开展了贫血相关疾病、晚期实体瘤或血液恶性肿瘤多项临床。

结语：APG-2575的注册临床加速，只是亚盛医药吹响的一声冲锋号。

亚盛医药想要的，可能不只是成为国内顶尖的血液瘤龙头，而是通过APG-2575的国际化向全球顶级的血液瘤Biotech发起冲击。