时至今日，比肩“曼哈顿计划”“阿波罗计划”的基因测序竞赛已持续超30年。去年年中，一场耗时3年的中外基因测序龙头的专利侵权案，以华大智造获赔3.25亿美元告一段落。这场中国科技史上的罕见胜仗，不但引起了国内外的极大关注，也让基因测序仪行业走向台前。在整个基因检测产业链中，上游仪器的研发制造是产业链条中最核心、最不可替代的环节。然而在很长一段时间里，我国在基因测序仪领域几乎完全依赖进口，长期受Illumina因美纳、Thermo Fisher赛默飞等国外企业的垄断，没有自己的品牌。随着华大智造的二代基因测序仪上市，多家国内企业也相继发布国产基因测序系统，行业垄断下的基因测序仪开始绝处逢生。“测序产业链上游有极大的国产替代机会。”新一代基因测序仪企业齐碳科技的联合创始人谢丹表示，在国家政策引导下，资本正流向实体经济和硬科技领域。而测序行业上游，也就是基因测序仪研发及制造，正是生命科学领域最硬核的技术之一。如今，位于行业上游且自主掌握测序仪关键技术的国内企业，正在加速追赶。过去的数年间，基因测序产业链中游和下游的需求持续激增，上游的基因测序仪，也因此成为生命科学领域中最炙手可热的工具之一。但作为高端设备，基因测序平台开发的技术壁垒高、工艺复杂，既往技术路线难以突破和沿袭，部分核心部件依赖海外市场，包括硬件系统和测序试剂，都在不同程度上受限于国外供应商。长期以来，我国基因测序仪器市场都被Illumina等外资品牌所垄断，相关的企业具有“绝对话语权”，国产测序仪则一度存在空白。作为全球测序仪的霸主，美国公司Illumina在2014年前后开始对产品进行提价，背后的目的显而易见，希望通过设备和技术壁垒，“垄断”整个基因检测产业链条的话语权。这使得下游客户华大基因利润下降，业内由此意识到了“卡脖子”的危机。正因如此，华大基因打定了主意，必须向上游突破。在收购了美国CG公司之后，华大获取了测序仪核心专利技术，随后组建测序仪研发团队，用两年时间研发出了自己的基因测序仪器和配套试剂。2016年，华大集团孵化出华大智造，其专攻产业上游的基因测序仪和试剂，并在几年后成功登陆科创板。也正是在这一年前后，国内许多做测序仪的创新企业也开始涌现出来，齐碳科技、赛陆医疗、今是科技等企业都在那个时期成立。“彼时，国内的基因测序行业发展主要集中在中游和下游，上游仪器研发制造作为产业链条中最核心、最不可替代的环节，却长期受制于国外企业的垄断，只能依赖进口。”齐碳科技的联合创始人谢丹说到，公司的几位联合创始人一直做着测序技术相关的工作与研究，怀揣着“做出国人自己的纳米孔基因测序仪”的初心，创办了专注于纳米孔基因测序技术研发与应用的齐碳科技。贝瑞基因董事长高扬也曾提出，测序仪在整个产业链中拥有极高的技术壁垒和价值，为中下游测序服务提供基础支撑，为最大程度契合中国人群特点、契合中国临床特点，测序仪的国产化是必由之路。为了牵制这些后起之秀，Illumina开始采用专利诉讼手段，首先把矛头对准了基因测序国产替代的龙头企业华大智造。自2019年开始，Illumina及其子公司在中国境外对华大智造发起了多起专利诉讼，而华大面对来自既得利益者的极力阻挠，也开始在专利战中开始反击。去年5月，华大智造宣布赢得了对Illumina专利诉讼，并获赔超3亿美元。根据Grand View Research的统计，Illumina和Thermo Fisher由于起步较早，在基因测序仪器设备和试剂耗材方面占据较大的市场份额，2019年二者在全球基因测序市场的份额分别为74%及13.6%。同期，华大智造的市占率为3.5%。3.5%的占有率虽然不高，但意义非凡，这意味着国产自主研发的测序仪产品已有一战之力。据灼识咨询数据，中国基因测序仪及耗材市场规模从2015年约17亿元增至2022年约47亿元，复合年增长率约为15.2%。该机构预测，这一市场将于2032年达到约301亿元的规模，复合年增长率约为20.4%。近两年，以华大智造为代表的的国内企业逐步攻破测序仪的国产难题，追赶的号角已经吹响。根据原理不同，主流的测序技术已经衍生出4代，即人们熟知的第一代测序（Sanger法）、第二代测序（NGS）、第三代测序（SMRT单分子实时测序）、第四代测序（纳米孔基因测序技术）。目前，国内普遍以二代基因测序技术（NGS）为主流，其占据接近80%的市场份额。二代基因测序技术，也叫高通量测序技术，一次可对几百、几千个样本的几十万至几百万条 DNA分子同时进行快速测序分析，其降低了测序成本、缩短了测序时间的同时，还保持了较高的准确性。二代测序的通量大，价格相对一代测序也大幅降低，Illumina、华大智造都专注于二代测序领域。这一技术路线在过去十年里取得了巨大的成功，基因测序成本也因此持续断崖式下降。需要注意的是，二代基因测序仪也并非万能。其NGS读长短、流程较为复杂，无法覆盖更广泛临床场景下复杂样本的测序需求。随着市场格局逐渐成熟与明朗，国内基因测序创业者也在积极探索新发展方向与市场机会。万众一芯创始人胡文闯教授认为，“通过不断提高通量来摊薄单个样本价格是相对的，在临床应用等种小通量测序需求方面却存在低效率、高成本的挑战。因为高通量的基因测序仪不仅售价高昂，而且每次开机使用的固定成本也是居高不下，大规模数据分析也非常耗时，导至病人收到检测报告的时间很长且费用依然高昂。”胡文闯教授提到，由技术创新带动的开机成本更低、流程更快、操作更简便的小型基因测序仪更适合小样本量、疾病靶向测序、样本随到随检的临床应用，是对大样本量的高通量测序的一个有效补充，共同推动测序技术在科研和临床更广泛的应用。值得一提的是，以单分子荧光测序和纳米孔基因测序为原理的三代和四代测序技术，读长更长、单次测序开机成本更低、应用更为广泛，使基因测序的低成本、高通量、长读长、高精确率都有可能变为现实。2022年12月，今是科技发布首款中通量纳米孔基因测序仪Gseq500，计划于2023年上半年完成Beta测试、生产基地建立等量产准备工作，在下半年实现量产和销售，进入商业落地阶段。而已经商业化一年有余的齐碳科技持续技术创新，于今年3月发布了最新升级的K2纳米孔蛋白、硅基测序芯片QCell-S以及新一代测序算法套件Hound v1.2，整体测序性能大幅提升。发布会上，齐碳科技宣布将在今年夏天推出首款中通量纳米孔基因测序仪。齐碳科技采用的是纳米孔链测序法，这一技术的基本原理是，在电场力驱动和控速蛋白的双重作用下，使单链核酸分子穿过纳米尺寸的蛋白孔道，通过捕捉碱基穿孔时随时间变化的电流信号，实时识别其碱基排列信息，从而实现对单链核酸分子的测序。“虽然目前二代仍是国际主流，但二代测序已经进入到红海竞争，纳米孔测序技术具备读长长、便携等独特优势，已经处于市场爆发前夜。”齐碳科技的联合创始人谢丹表示，短期内纳米孔测序仪可与二代互补，长期来看，伴随纳米孔测序技术迭代、准确率持续提升、成本持续下降，会逐渐占领二代测序市场空间。2022年至今，国产基因测序仪行业可谓风光无限，资金大举涌入这个赛道。曾供职于BV百度风投，现就职于源码资本的张玉豪博士就曾表示：我们非常看重国内生命科学工具底层创新带来的生物医疗产业革新机会。今年4月，依托第四代（纳米孔）基因测序技术的梅丽科技完成数千万元A+轮融资，由安图生物独家战略投资，所投资金将主要用于继续深入纳米孔基因测序技术研发。今年3月，NGS平台赛纳生物获数亿元C+轮融资，用于研发专利可控的测序仪，背后的资本方有源码资本、建信股权、亦庄国投、方正和生、荷塘创投，是继2022年8月完成由国调基金领投的投资后C+轮的又一次融资。同样是今年3月，今是科技宣布完成由广发信德和万原点基金联合投资的B+轮融资。所募集的资金将用于实现Gseq500中通量纳米孔基因测序仪的量产工作。2022年12月，基因测序上游厂商齐碳科技宣布完成7亿元C轮融资，由美团领投，华盖资本管理的首都大健康基金、博远资本持续追加投资。据了解，齐碳科技所拿下的这笔融资是当年国内一级市场上生命科学领域最大的一笔，足以可见基因测序上游对资本强大的吸引力。2022年3月，半导体电子测序厂商万众一芯宣布完成数亿元B+轮融资，由启明创投领投，老股东经纬创投等跟投。启明创投主管合伙人胡旭波提到：“基因测序技术是精准医学的基础之一，现有的基因测序技术和产品在临床应用、便捷性和成本等方面还有不少未被满足的需求，万众一芯团队利用自有的半导体和微流控技术，开发新一代基因测序仪和配套设备。我们将积极参与其中，支持团队实现梦想，为更多患者创造价值。”2022年1月，专注于新一代纳米孔基因测序仪产业化的普译生物，宣布完成数千万元天使轮融资……一方面是因为测序行业上游的市场空间广阔。作为行业“根技术”，仪器研发制造是产业链条中最核心、最不可替代的环节，伴随技术的快速迭代和成本的持续下降，基因测序技术落地了更多元的应用场景，推动基因测序市场规模飞速增长。另外一方面，基因测序事关国家基因安全，只有将测序仪研发的技术牢牢掌握在国人自己手里，才能确保国家的基因安全。梳理近几年国产测序仪企业融资历程可以发现，资本对这一赛道的投资有一些共同点。首先是投早期。今是科技在成立次年就拿到了凯风创投、挚金资本的天使轮融资；齐碳科技在成立次年就拿到了合力投资领投、华控基石基金等跟投的种子轮融资；赛纳生物更是在成立当年就拿到了通用创投5000万元的A轮融资。其次是持续加注。自天使轮开始，BV百度风投投资齐碳并在后续的Pre-A轮和B轮中持续加码，中关村协同创新基金也先后3次投资齐碳，华盖、银杏谷、高榕等多家资本先后2轮注资齐碳科技；今是科技在2020年、2021年连续获得维度资本的青睐；同伟创业和珂玺资本，在真迈生物的发展过程中，也多次加持。资本多轮加注的场景，在投入高、资金回收期较长的医疗器械行业并不多见，频频加持的背后，实为各路资本看好基因测序仪赛道的发展趋势。测序仪研发是一个硬科技领域，创新企业如何切入该领域并在这个领域做大做强？齐碳科技的联合创始人谢丹提到了三点，一是量产实力，基因测序仪研发难，量产更难，这是行业共识；二是商业化布局能力，如今市场上的基因测序仪厂商竞争日益激烈，需要形成完善的端到端的产品服务链条；三是企业还需要打造自己的外部“朋友圈”。因为这个行业是一个前期投入大、产出充满不确定性的领域，资本的助力以及企业“朋友圈”在关键时刻的出谋划策很重要。2022年12月，国家卫生健康委办公厅印发《国家罕见病医学中心设置标准》，要求配备PCR、基因测序仪等，未来国产测序仪将迎来更广阔的市场。随着大量资本和资源注入以及政策的助推，国产化基因测序仪产品将在技术与性能上进一步缩小与海外差距，从而更好地参与市场竞争。
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