诊断试剂原料国产替代，没有想象中容易

2023-9-28 16:52| 编辑: 归去来兮| 查看: 1601| 评论: 1|来源: 中国医药、竞逐IVD原料江湖、Cytiva

摘要: 分子诊断酶和单抗产品是两项最大产品，也是目前国内生物原料企业必争之地。

前言

中国体外诊断市场规模从2015年约427.5亿元增长至2019年约805.7亿元，年化复合增长率达到17.2%。体外诊断市场的快速增长带来上游核心原料的需求的快速增长。体外诊断试剂核心原料外采占比依然较大，国产替代空间广阔。分子诊断酶和单抗产品是两项最大产品，也是目前国内生物原料企业必争之地。

图1. 2016~2021 年全球各地区 IVD 市场预计复合年均增长率（%）

原料国产替代并没有想象中容易

原料企业想要不断地扩大市场份额不是一件容易的事。很多细分赛道如生化、免疫已是发展多年的成熟市场，因此，对原料企业，特别是众多后来入场的国产原料企业而言，相当多的业务“机会”需要试剂厂家进行原料替换才能变现。

然而， IVD试剂厂家任何一个投产项目都经历了严谨而耗时的开发流程，包括原料筛选、配方开发、临床验证或试验、注册检、试生产和放大生产等，从立项到上市，整个时间跨度以年计。若进行原料替换，试剂厂家基本上相当于重走一遍开发流程，时间和人力成本甚巨；此外，原料替换对试剂品质的未知风险使得决策人承担巨大压力而不敢轻举妄动。事实上，试剂厂家替换原料往往是客观情势下的被迫之举，不得不换。所以，原料企业要想取代试剂厂家的原有供应商，大多数情况下仰仗于竞争对手犯错，或者重大突发事件的助力。

即便是生化诊断已然式微的今天，相当数量的生化试剂厂家依然无法自产酶法肌酐和CK-MB这两个在国内临床有着天量需求的项目。所以，酶生化试剂的特点在客观上给原料国产设置了更大的障碍，其一、每个项目的原理不一样意味着替换原料没有任何捷径可走，必须一个项目一个项目从头攻克。没有比较就没有伤害，很多化学发光厂家的抗体偶联工艺是作为保密的平台技术交由专人统一负责的，各个项目的研发人员只负责对偶联好的抗体-磁珠、抗体-酶/发光底物进行流水线式的验证。抗体的替换相对容易，因为单个项目中只涉及这一种原料。其二、酶生化试剂中原料品种的多样性意味着个别品种的国产化意义不大。还是以CK-MB为例，其中所用的辅酶至少在5年以前就有较为可靠的国产供应商，但其余数种核心原料只能依赖进口，在这种情况下，试剂厂家会为了这单个原料的国产化去对整个试剂做耗时费力的调试和验证吗？答案当然是否定的。

产业发展面临四大瓶颈

当前，我国体外诊断试剂原材料产业主要面临四方面发展瓶颈。

首先，国内体外诊断试剂原材料产业存在短板，企业的创新研发能力、规模化生产能力、质量控制流程等有待提升，产品性能与进口品牌存在差距。

其次，由于体外诊断试剂原材料种类较多，涉及的专业领域较广，研究开发周期较长，国内体外诊断试剂原材料企业的规模普遍不大，市场影响力弱。

再次，体外诊断原材料企业与学术界协同不够，科技成果转化不畅。一方面，学术界缺少及时、准确的技术需求信息，确定基础研究方向较为困难；基础研究团队缺少产业化和工程化管理经验，对研发成果转化为大规模生产的工艺研究不足；研发成果转化缺少进行大规模产业化所必需的资源，硬软件条件达不到工业化要求，导至大量学术研究成果实现产业化转化较为困难，研究成果不能得到充分利用。另一方面，专业前瞻的技术信息来源及高端研发人才是体外诊断试剂原材料企业进行研发创新的关键所在，而两者往往集中在高校与研究机构，少有为企业所用；企业产品研发缺少高端研究设备。体外诊断试剂原材料研究需要的高端研究设备较多，涉及领域也很广，在不能预估收益的情况下，企业大规模投入购买此类设备存在困难，导至创新研发滞后。

最后，国内体外诊断试剂原材料产业地域分布分散，地方性政策支持较少。我国体外诊断试剂原材料企业集中分布在长三角、珠三角、京津冀地区，其他地区都是零散分布。由于体外诊断试剂原材料总体市场规模小，地方支持政策很难向原材料行业倾斜。此外，体外诊断试剂原材料企业从创立到实现盈利周期长，对地方税收收入增长的贡献需要较长时间才能体现，地方政府对该产业重视程度不够。多种因素叠加，导至体外诊断试剂原材料产业在地方产业政策中受到的支持力度较小。

产品性能优势带来更多替换机会

产品性能绝对是试剂厂家进行原料替换的最大动力。抗原、抗体以及高品质的免疫干扰阻断剂等是免疫检测的核心关键原料，对产品的功能实现和性能具有决定性作用。因此，抗原、抗体性能与质量的优劣以及对常见免疫反应干扰的消除对诊断试剂的灵敏度、特异性等指标乃至诊断试剂的整体性能与质量优劣有很大影响。

对于体外诊断试剂的品质来说影响因素颇多，其中非常关键的一项就是原料的筛选。在选择了你的检测目标后，或者在寻求改善现有检测的性能时，非常值得花时间和精力做好原料的筛选工作。

活性/效价/亲和力是反应抗体与抗原之间反应性的直接指标，现阶段，大多数抗体供应商对于效价的检测是在ELISA平台上通过重组或者天然抗原对抗体进行测试，通过信号值对抗体的活性进行考察。

特异性指抗体单一性识别某种特定抗原的能力。该指标虽然不直接影响试剂整体反应性，但是却对于检测结果有着很重要的影响。外周循环中除了待测标志物之外，还存在许多其他分子。这些分子可能和待测物具有类似的结构或构象；当抗体所识别的线性表位的氨基酸序列或者构象表位的结构域存在于其他分子中时，便会导至测试结果的假阳性或者假阴性。这既是抗体特异性差所导至的结果，也可以理解为抗体识别的抗原表位不够专一所致。因此，抗体的识别位点是决定抗原特异性的关键性因素。

重复性是保证体外诊断试剂降低批间差异并且稳定生产的前提条件。另外，重复性和生产工艺密切挂钩，因此也是体现抗体质量的关键指标。

在特定的储存条件下，一定时间内抗体是否能保持其活性也很重要。常见对于原料稳定性的影响因素有温度及PH。目前大多数体外诊断生产公司倾向于使用37℃的加速破坏试验以模拟抗体的长期稳定性。其原理主要基于阿伦尼乌斯的经验公式推理而得，但是实际上加速稳定性并不能体现抗体的真实稳定性，试剂的使用场景决定了原料需要在不同的温度条件下表现依然稳定。

缓冲液“设置了环境”，在免疫诊断试剂中为结合提供合适的条件很重要。不仅要尝试不同的缓冲溶液，还要尝试这些溶液的不同浓度。即使是一个很小的浓度差异也能使检测成功或失败。在开发早期对不同缓冲液对抗体的亲和力影响进行评估，能够有效降低开发后期的风险。

随着行业的发展，试剂厂家主动进行原料替换的情形或案例越来越多。比如企业，自身实力快速壮大，未雨绸缪，降低单一品牌原料依赖性，逐步切换供应商。再比如，越来越多的试剂厂家，通过收购原料供应商，或者自建原料开发平台，以期一劳永逸解决潜在“卡脖子”风险。

面对机遇，原料企业需要足够的战略定力，精益求精、打磨产品品质。如果开发出的原料品种，相比市面上的竞品有显著性能上的优势乃至形成代差，例如抗体的灵敏度有数量级的提升，或者酶的活性及稳定性成倍的增强，无疑将大大增加试剂厂家进行原料替换的动力。

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