2023 AAIC：AD的新时代，真的开始了

Leqembi完全获批仅仅10天后，7月16日，一年一度的AAIC大会通过线上+线下的形式，在荷兰阿姆斯特丹召开。

作为全球规模最大、最具影响力的阿尔兹海默病领域年度盛会，今年AAIC的参会人数创了纪录，会议吸引了 10000 多名与会者，举办了3000 多场科学演讲。大量研究人员、学者和行业人士涌入荷兰最大的会展中心阿姆斯特丹RAI展览中心，准备迎接一个已经改变了的AD领域新世界。

这和2022年的气氛形成了鲜明的对比。去年在圣地亚哥举行的 AAIC 会议上，由于AD新药Aduhelm的批准备受争议，以及无法准确预测未来几个月lecanemab能否成为疗效更好的AD新药，阿尔兹海默病界显得摇摆不定，充满担忧。

今年，随着FDA完全批准 Leqembi，Medicare 宣布它将承保该药，大家似乎看清了方向，变得坚定而乐观。阿尔兹海默病协会主席Joanne Pike在会前就表示：“开启阿尔兹海默病治疗的新时代是我们所有人的愿景，并且几十年来，我们一直在为实现这一目标付出汗水，现在看来，现实要美好得多。”

在今年的AAIC大会上，科学报告涵盖了广泛的阿尔茨海默病和其他痴呆症研究，主要包含了新药治疗进展、疾病早期准确诊断，以及学界对阿尔兹海默病和其他痴呆症风险因素的科学研究。其中，礼来凭借AD新药Donanemab成为了本届大会最具讨论热度的对象；NIA-AA阿尔兹海默病修订临床指南的出炉，再次为AD领域未来的诊断道路指明了方向；血液检测、CRISPR技术的应用，将AD治疗带入了下一个前沿。

不难看出，本届AAIC大会的主旋律是开启变革，这个变革脱离不了一个核心议题——Leqembi的获批。如果说10多天前，我们还看得不太清楚FDA完全批准20年来首个AD新药的意义，那么10多天后，AAIC大会则让我们看到了，一款新药作为一个起点，如何真正鼓舞和改变整个学界、临床和产业界，推动整个AD领域的变革。

正如Joanne Pike对此的评价：“我们都知道，这只是一个开始。”

Leqembi的获批，证实了清除大脑β淀粉样蛋白治疗AD的可行性，也进一步点燃了产业界针对这一理论的新药研发。阿尔兹海默病的淀粉样蛋白降低时代，似乎才刚刚开始。

在本届AAIC大会上，产业界气氛一直处于高点。特别是礼来新药Donanemab更加全面的临床数据，让人们看到了更多令人信服的科学证据；而CRISPR 技术的应用，正在为开发下一代AD疗法构建平台。

Leqembi获批后，礼来的Donanemab后来居上，成为了备受关注的明星AD新药。

7月17日，礼来在AAIC上公布了TRAILBLAZER-ALZ 2 的III期临床研究的完整结果，结果显示Donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能的下降。

在 tau 蛋白中低水平的受试者 (n=1182) 中，使用Donanemab治疗，显著减缓35% 的iADRS下降 和36%的CDR-SB下降。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性阿尔兹海默病的受试者 (n=1736) 中，Donanemab显著减缓22%的iADRS下降和29%的CDR-SB下降 。AAIC上提供的数据，都强有力地证明了，无论受试者疾病的基线临床或病理阶段如何，与安慰剂相比，使用Donanemab治疗都能带来认知和功能获益。

目前，礼来已提交Donanemab的新药上市申请，预计 FDA 将在年底前做出批准决定。

不过，与Leqembi一样，Donanemab的副作用也引起了关注，不少业内人士仍然担心清除淀粉样斑块的药物可能会导至患者脑部肿胀和出血。

为解决这些副作用，更多新的疗法开始崭露头角。在AAIC大会上公布新药治疗进展的公司中，有两家公司因为临床研究的积极结果而股价大涨。

Acumen Pharmaceuticals在 AAIC 上公布了其AD新药ACU193的I期临床数据，该公司的股价随即上涨55%。据介绍，ACU193是改进现有抗体的一种尝试，它靶向并结合β淀粉样蛋白的寡聚体（AβO），而非淀粉样蛋白的斑块或原纤维。Acumen认为，这样做可以降低Leqembi 和Donanemab 等药物导至的影像学异常的发生率（ARIA-E），不过，这一作用还需要未来临床试验数据的进一步证实。

同样股价上涨的还有ProMIS Neurosciences，这家公司在AAIC会议上以壁报形式公布了AβO抗体PMN310治疗AD的临床前数据。受此影响，该公司股价当日大涨120.28%。ProMIS和Acumen一样，选择靶向β淀粉样蛋白寡聚体AβO，临床前数据显示，PMN310能够选择性地结合AD患者脑提取物中的毒性AβO，对Aβ单体的结合能力要小于Leqembi 和Donanemab等在内的其它Aβ抗体，此外，在两种AD啮齿动物模型中，PMN310显示出了完整保护记忆功能的能力。

除了聚焦Aβ抗体的疗法，CRISPR技术在AD领域的应用让人眼前一亮。

AAIC 报道了两种基于 CRISPR 基因编辑的AD治疗新疗法。其中一项旨在减少已知最强的阿尔兹海默病风险基因 APOE-e4 的影响，另一项则致力于努力减少大脑中有毒蛋白质β淀粉样蛋白的产生。CRISPR在首次亮相仅十年后，就被用于治疗根源复杂的阿尔兹海默病。

虽然相关研究还处于早期阶段，但CRISPR的应用将AD领域的治疗推向了精准医学层面。阿尔茨海默病协会首席科学官Maria Carrillo表示，像 CRISPR 这样的创新想法，将在AD治疗领域受到欢迎。

全球阿尔兹海默病平台基金会主席John Dwyer在参加此次AAIC大会时说：“Leqembi的批准将带来大量患者，但公共卫生系统还没有做好评估、诊断、开处方和全面治疗的准备。”

Joanne Pike也提出了相同观点，“科学正在为患者提供新的治疗选择，但现在我们的政策制定者和卫生系统也必须兑现承诺。”

目前对许多人来说，诊断阿尔兹海默病一直面临着一系列的障碍、失误和挫折。据介绍，未来两年，美国将有75万到200万人寻求阿尔兹海默病评估，但预约神经科医生后的诊断等待时间可能长达5年。

医生想要尽早诊断患者，让他们有最大的机会从药物中受益，就需要普通医生密切关注患者病情，并将其转诊给专家。同时，患者还需要通过 PET 扫描或腰椎穿刺等检测，来确认他们大脑是否含有淀粉样蛋白。

欧洲大脑理事会在3月发布的一份报告显示，为了改善AD的早期发现和诊断，最紧迫的任务是要提高人们对AD的普遍认识，改善专业教育。同时，这必须伴随着医疗保健系统的转型，应部署更多的人员和服务来完善诊断服务。

诊断还不是公共卫生系统需要面临的唯一问题，不论是Leqembi，还是今年有望获批的Donanemab，都必须在医疗中心进行注射治疗，出于对安全性和药物会出现的副作用的考虑，一些患者在服药期间可能需要密切随访，包括进行MRI检查。

在批准 Leqembi 时，FDA 给出了黑框警告，建议医生检测患者是否存在增加 ARIA基因突变的风险，并提醒医生在给服用血液稀释剂的人开 Leqembi 处方时，要格外小心。这表明，医护人员的护理素质有待提升，基础设施建设也需要紧紧跟上。

这些问题不仅出现在美国，随着Leqembi已经在欧洲、中国等多地提交上市申请，一旦获批，全球的卫生系统都将面临一系列挑战。

丹麦痴呆症研究中心的神经学家Kristian Steen Frederiksen在本次大会提到，即使在相当发达的医疗保健系统中，仍然会出现一种情况，那就是新药的推广速度也会很慢，并且这些推广会仅限于拥有必要基础设施的医疗中心。

如John Dwyer所说：“当对AD新药研发的巨额投资开始获得回报后，患者获得AD治疗的重大限制和挑战，将转移到公共卫生系统。”

面对即将出现的问题和挑战，本次AAIC大会率先针对如何尽早并准确诊断AD这一问题，更新了一份拟议的阿尔兹海默病临床指南。

原指南在2011年首次发布，2018年首次修改。本次大会发布的拟议指南是第二次修改，主要聚焦两方面：一是改变AD疾病进展的分级系统；二是改变AD的诊断方式，基于生物标志物的检测将成为主流。

在AD诊断分级系统方面，本次指南采用了一种评估疾病进展的数字分期系统，类似于诊断癌症时使用的系统。主导这一指南发布和修改的美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会 (NIA-AA) ，消除了“轻度”、“中度”和“重度”等术语的使用，而是基于患者的认知和生物学变化，设计了一个七分评分量表。根据异常疾病生物标志物的存在和认知变化的程度，患者将获得 1 至 7 分的评分，该系统还包括排名为a、b、c和d的四个生物阶段。

在AD诊断方式上，传统的AD诊断主要通过记忆测试来评估患者症状，但这会提升AD的误诊风险，这种方式被认为是早期淀粉样蛋白清除药物治疗AD失败的原因之一。基于生物标志物的检测方式，将大大提高诊断准确率。

2018年，大脑PET扫描和脑脊液检测被纳入指南中，用于检测大脑淀粉样蛋白，成为诊断AD的主要方式。但这些技术只能通过腰椎穿刺进行，可及性低，并且成本高昂，通常不用于标准的临床医疗实践。因此，2018年的指南修改旨在供研究使用。

Leqembi的获批上市对AD诊断方式的改变起了推动作用，供研究使用的诊断方式需要向大规模临床实践靠拢。由于Leqembi需要大脑中淀粉样蛋白积聚的证据，Medicare将扩大大脑PET扫描的覆盖范围。但是，“这根本无法解决大规模的公共卫生问题，”主导本次指南修订的神经放射学家Clifford Jack 提到。

目前研究表明，血液测试能够与新的AD疗法协同，有望成为测量淀粉样蛋白的金标准。本次发布的指南，将首次指导医生使用血液检测来评估大脑中阿尔兹海默病的迹象。

Clifford Jack表示，血液检测将降低患者的诊断成本，同时，由于阿尔兹海默病的生物标志物会在脑部扫描出现疾病证据之前就出现在血液中，因此，这一检测还将帮助医生更好地对疾病进行分期，判断患者所处的疾病阶段。

血液检测的方式，在本次AAIC大会上得到了进一步的演进。

根据会议上发表的一项研究，瑞典哥德堡大学的研究人员开发了一种指尖采血测试，旨在测量阿尔兹海默病的一些关键生物标志物指标。根据发布的研究结果，该测试成功地检测到了患者血液中的AD生物标志物，这些血液被转移到干燥的血点卡上，并在没有任何特殊温度控制的情况下连夜运送到瑞典。 

这项研究的作者Hanna Huber表示，血液检测通常需要前往诊所进行专业管理，以及严格的交付和储存。但指尖采血是一种可以在家进行的简单方便的测试方式，更有利于改善早期诊断，监测被认为有风险的患者或正在接受新药治疗的患者。

新诊断方式的出现和普及，将反哺产业界。此前，由于AD患者诊断方式的不确定性，AD药物的患者临床入组时常面临挑战，在严苛的要求下，寻找合格的受试者非常不易。随着血液检测被纳入指南，将为未来药企临床试验寻找更加精准的AD患者提供条件，可以想象，AD新药的研发会将减少一个障碍。

这也将成为阿尔兹海默病产业界的新起点。

参考文章：

Phil's Journal: Before AAIC in Amsterdam, Leading Alzheimer's Advocates Weigh in，BeingPatient

With momentum on Alzheimer’s therapies, Europe sees delivery challenges ahead, too，STAT

With New Therapies That Promise to Slow Alzheimer’s Disease, Researchers Race to Reform How Patients are Diagnosed，CNN

AAIC 2023 – Acumen’s new amyloid approach impresses，Evaluate Vantage

AAIC 2023 News Highlights，AAIC