【 阿尔茨海默病】  

人β淀粉样蛋白(Aβ1-42)
 

人β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)具有很强聚集力和神经毒性，其过度生成与清除失衡，并在大脑中沉积形成老年斑(SP)，是导至神经元变性和痴呆发生的起始事件。
 

Phospho-Tau (181P)
 

人过度磷酸化tau-181蛋白(p-tau-181)导至微管螺旋丝异常缠绕，破坏神经元及突触的正常功能，形成神经元纤维缠结(NFT)。
 

【肿瘤标志物】  

肝癌标志物异常凝血酶原(PIVKA-II)
 

PIVKA-II（维生素 K 缺乏或拮抗剂-II 诱导的蛋白质）又称为异常凝血酶原（DCP），可出现于维生素 K 缺乏、使用华法林治疗或 HCC 患者的血清中，于 1984 年首次被报告为肝癌标志物。相比 AFP，PIVKA-II 对 HCC 的诊断更具特异性，其他肝病极少引起 PIVKA-II 升高。
 

 目前证据提示，PIVKA-II 在 HCC 高危患者监视、HCC 辅助诊断、疗效监测、复发监测、预后评估等方面具有广阔应用前景。
 

甲胎蛋白异质体(AFP-L3)
 

临床检测的AFP实际上是总AFP蛋白，包括了AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。其中AFP-L1主要出现在良性的肝脏疾病中（如慢性肝炎和肝硬化），构成非恶性肝病中总AFP的主要部分；
 

AFP-L2多数由卵黄囊肿瘤产生，在孕妇的血清中也能被检测到；
 

而AFP-L3只能由癌变的肝细胞产生，对肝癌具有极高的特异性，特异度高于AFP，被称为新一代肝癌标志物。
 

高尔基体蛋白73(GP73)
 

高尔基体蛋白 73（GP73）是细胞高尔基体上的一种跨膜蛋白，可被切割释放入血。在正常肝组织中，GP73 主要由汇管区的胆管上皮细胞表达，在肝细胞中表达水平较低。但在乙型肝炎病毒（HBV）感染、肝纤维化、肝硬化或肝癌的情况下，血清GP73水平随疾病的加重而逐渐上升。
 

组织金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)
 

金属蛋白酶TIMPs的组织抑制剂是一系列蛋白质，是基质金属蛋白酶（MMPs）的天然抑制剂，是一组参与细胞外基质降解的肽酶。该家族有四名成员，TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3和TIMP-4。TIMP-1是一种分子量为28 kDa的糖蛋白，由多种细胞类型产生，在骨骼、肺、卵巢和子宫中高表达。
 

已知TIMP-1可作用于MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11，MMP-12，MMP-13和MMP-16。TIMP-1通过与MMP活性位点形成N端，非共价二元复合物来抑制活性MMP介导的蛋白水解。TIMP-1还在复合物中将C末端与Pro-MMP-9结合，这可能在调节激活中发挥作用。
 

肝纤维化标志物壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)
 

CHI3L1（Chitinase 3-like protein 1，又称YKL-40，壳多糖酶3样蛋白1，简称壳酶蛋白）是壳多糖酶家族的一员，但其无壳多糖酶活性；免疫组织化学分析表明在肝纤维化区域，特别是在纤维发生活跃的区域CHI3L1抗原呈阳性染色。多项研究表明：CHI3L1在肝脏炎症和组织重塑中扮演重要角色，且在肝脏中特异性表达
 

可监测细胞异常增殖的标志物胸苷激酶-1(TK1)
 

胸苷激酶1(thymidine kinase TK1)作为DNA合成的关键酶之一，是嘧啶补救合成途径中的限速酶, 正常细胞内的TK1在细胞分裂前被降解，故血液中含量较低，而恶性肿瘤细胞往往增殖旺盛，肿瘤细胞中的DNA合成剧增，使得大部分细胞处于S期和G2期，导至细胞内大量的TK1释放入血。因此血清中TK1含量及活性的变化可作为衡量肿瘤细胞增殖水平的生物标记物，以及肿瘤早期筛查、疗效监测的有效指标。
 

血管内皮生长因子(VEGF)
 

血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白。它是特异性的，具有强大生理作用的内皮细胞有丝分裂原，作用于血管内皮细胞，使其增殖、迁移、管腔形成，参与血管生成并使毛细血管通透性增加。VEGF可致肿瘤血管异常生长，阻碍抗肿瘤药物有效输送至肿瘤组织内，并可刺激新生血管生长因子增加。
 

VEGF参与许多血管生成依赖性疾病的发病及其进展，对肿瘤的发生、某些炎性疾病以及糖尿病、视网膜病变、血管新生相关类别的疾病等有重要提示作用。
 

【先兆子痫】
 

可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)
 

可溶性类fms酪氨酸激酶－1( sFlt－1) 是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是血管内皮生长因子 ( VEGF) 和胎盘生长因子( PLGF) 强有力的抑制物，可与VEGF和PLGF结合使其丧失活性，sFlt－1具有阻挠血管生长的作用，有研究表明sFlt－1可能参与了子痫前期( PE) 的发生发展
 

胎盘生长因子PLGF
 

胎盘生长因子（FLGF)是血管内皮生长因子（VEGF）家族中的一员，其分子结构为糖蛋白同型二聚体分子。基因定位于14q、24q、31染色体上，有4种不同亚型PLGF-1、PLGF-2、PLGF-3和PLGF-4，其中1和2是最丰富的形式。
 

主要由合体滋养层细胞合成，可与位于滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合，是一个对滋养细胞功能有分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白。
 

【骨代谢】
 

I型胶原氨基端延长肽(P1NP)
 

I型胶原氨基端延长肽(N-terminal propeptide of type 1precollagen，P1NP)，骨形成标志物之一。成骨细胞中含有大量的Ⅰ型前胶原，骨形成时Ⅰ型前胶原被分泌到细胞外，经过特异性的蛋白酶切割裂解为Ⅰ型胶原N端延长肽(P1NP) 、Ⅰ型前胶原C 端前肽(C-terminal propeptide of type 1 precollagen，PICP)和Ⅰ型胶原3个片段。Ⅰ型胶原被组装在类骨质中，无机矿物质(钙和磷) 沉积于其中，形成羟基磷灰石(类骨质矿化)；而P1NP和PICP则作为代谢产物进入血液和尿液中，故检测P1NP和PICP可以反映骨形成水平。由于P1NP反映骨形成的研究证据较PICP丰富，故P1NP是更佳的骨形成标志物。
 

P1NP特异性好，受昼夜节律和进食的影响小，室温下稳定。目前国际上多推荐P1NP 为首选骨形成标志物。
 

甲状旁腺激素(PTH)
 

甲状旁腺激素(PTH)主要由甲状旁腺的主细胞和嗜酸性粒细胞合成和分泌，分泌人血后的PTH具有显著的不均一性，只有整分子的PTH和N端片段具有生物活性。PTH 的合成和分泌受血液钙离子的直接调节，其他激素如降钙素、皮质醇、泌乳素、生长激素等也能影响其合成和分泌。
 

PTH 主要功能是通过提高血液钙离子水平提高尿液磷的水平，并降低血液中磷的水平，增加破骨细胞及其活性，促进骨重建;通过增强维生素D的合成增加肠道对钙的吸收: 加快肾脏25 (OH) D3转换为1, 25（OH)2D3 的生成，促进小肠对钙和磷的吸收。
 

【间质性肺炎】
 

涎液化糖链抗原-6(KL-6)
 

间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）会使Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，并由于肺部基底膜的损坏而导至血管渗透性增加，从而使KL-6进入到血液中，从而导至血液KL-6浓度上升。因此，KL-6是ILD早期筛查、诊断/鉴别诊断、活动度监测和预后评估的有效生物标志物。
 

【类风湿】  

基质金属蛋白酶3(MMP3)
 

MMP-3与类风湿关节炎
 

RA是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其主要特征为滑膜细胞的增殖和淋巴细胞浸入，导至关节软骨的破坏和骨侵蚀。已有研究表明，RA患者血清中MMP-3浓度明显高于健康患者；而早在2016年，日本就已经将MMP-3写入类风湿性关节炎诊疗指南。

除了作为辅助性指标，MMP-3还可作为预后监测指标，同时用于监测药物治疗效果，也是类风湿性关节炎疾病活动性、影像学监测、疾病结局可预测性和治疗反应的可靠标志物

MMP-3与强直性脊柱炎
 

S是一种主要影响脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病。目前，临床上常用HLA-B27、MRI和Bath强直性脊柱炎活动指数（Bath ankylosing spondylitis disease activity index, BASDAI）等标准来诊断AS及其活动性。越来越多的研究表明，MMP-3与AS也密切相关

MMP-3与骨关节炎
 

OA又称退行性关节病，是一种常见的关节炎形式，其特征为关节软骨的缺失导至关节间隙狭窄、关节摩擦增加、持续性疼痛和功能障碍。

已有研究表明，OA患者的病程越长、症状越重，关节软骨损伤、滑膜纤维化程度越是明显，滑膜中MMP-3、MMP-13和IL-17含量就越多，两者之间具有正相关性。在OA治疗中，MMP-3具有很好的预测准确性

MMP-3与系统性红斑狼疮
 

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种可累及多脏器的自身免疫性疾病，其发病机制亦尚未完全清楚，可能与感染、内分泌和免疫等因素有关。MMP-3可降解SLE患者血管壁基质成分，参与SLE的发病发展过程。

近年来随着对MMP-3的深入研究发现其水平也与神经胶质瘤、眼部肿瘤、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、肝癌甚至新冠等相关。但是，MMP-3在RA的早期诊断、病情活动监测、药物指导及预后方面的优越性日益突出。相信在不久后的将来其将纳入RA人群的日常评估、监测和治疗中。

【心肌标志物】  

可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)
 

心脏标志物ST2，全称为生长刺激表达基因2蛋白（Growth stimulation expressed gene 2）， 又称为肿瘤发生抑制蛋白2（Suppression of Tumorigenicity 2），是白细胞介素-1受体家族成员。
 

      ST2蛋白有两个亚型与心脏病的进程密切相关：可溶性形式（sST2）和跨膜受体形式（ST2L）。IL-33与ST2L结合，在心脏疾病或损伤时，引起对心脏功能的保护作用。在心脏应激状态下，可溶性ST2的表达上调。可溶性ST2竞争性地和IL-33结合，减少IL-33和ST2L的结合，从而降低心脏保护，加快了疾病的进展。
 

当心脏受到机械应急刺激的作用时，sST2水平明显升高，进而增加对心脏的损伤作用，在心脏病患者的诊断、治疗及风险预测中发挥着重要作用。
 

生长分化因子15(GDF15)
 

GDF15与心血管疾病
 

生长分化因子15(GDF-15)，由Bootcov等[1]1997年发现又称为TGF-PL、MIC-1、PDF、PLAB和PTGFB，是转化生长因子β超家族中的一员，在调节损伤组织和疾病过程中的炎症和凋亡途径中起作用。其受体是胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line derived neurotrophic factor, GDNF) 家族受体α样(GDNF-family receptor α-like, GFRAL) 蛋白，多种靶向药物采用相关通路靶点。

GDF 15水平随着心血管疾病的严重程度而增加：在稳定的冠状动脉疾病、急性冠脉综合征和心力衰竭（HF）中发现血清水平升高。

越来越多的证据表明，GDF 15水平可预测心血管疾病的不良结局，独立于传统的危险因素，如既往心肌梗死（MI）、年龄、心肌肌钙蛋白T水平升高、N末端前B型利钠肽或高敏感性C反应蛋白。GDF 15水平的升高表明st段抬高型ACS（SteACS）患者的高死亡率，非ST段抬高ACS（NSTE ACS）和HF。

【自身免疫】
 

抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体  

抗磷脂酶A2受体抗体（Anti-PLA2R）：属于I型跨细胞膜受体，是哺乳动物甘露糖受体家族4个成员之一。PLA2R主要分为两型（M型与N型），已经确认M型PLA2R是自身抗体（抗磷脂酶A2受体抗体）的主要靶抗原。Anti-PLA2R也是目前公认的可用于临床检验的肾病标志物之一，且已是诊断特发性膜性肾病、指导治疗和评估复发及预后的生物标志物。
 

抗凝脂综合征标志物抗凝脂酰丝氨酸/凝血酶原(aPS/PT)抗体
 

抗磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物抗体（aPS/PT）是最有价值用于 SNAPS 诊断的新磷脂抗体。
 

aPS / PT IgM 和 IgG 是具有高灵敏度和特异性的检测，可用于补充现有的磷脂检测项目。除此之外 aPS/PT 还可用于评估抗凝治疗患者的病程，此检测项目不受抗凝药物的影响。aPS/PT 极有可能纳入最新的 APS 分类指南中。
 

【血栓新四项】
 

凝血酶-抗凝血酶III复合物(TAT)
 

凝血系统激活的分子标志物，提示凝血酶活化，血栓开始形成。
 

1、证实凝血酶的生成，凝血系统启动的标志物；
 

2、提示DIC或排除DIC；
 

3、浓度升高可预估血栓的早期形成和程度；
 

4、抗凝治疗的效果判定，尤其是溶栓治疗后的再栓监测。
 

纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PIC)
 

反映纤溶系统激活的早期标志物，提示纤溶酶启动，血栓已经形成。
 

1、适用于DIC和前DIC状态的早期诊断，指导DIC治疗；
 

2、临床上常见的血栓性疾病(VTE)的特异性诊断指标；
 

3、升高时预警各类大手术、恶性肿瘤诱发的血栓症，并推测病情进展；
 

4、抗凝、溶栓治疗的监测。
 

血栓调节蛋白(TM)
 

血管内皮细胞损伤的标志物，提示血管内皮受损。
 

1、具有捕捉凝血酶，抗凝以及抗炎作用，判断血管内皮损伤或恢复情况；
 

2、浓度升高时提示内皮系统受损、肾功能受损、DIC 等；
 

3、TM升高，预示动脉粥样硬化的发生和进展。
 

组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1(tPAI·C)  

综合反映纤溶系统和血管内皮细胞受损的分子标志物，提示病因未去除，血栓形成进行中。
 

1、静脉血栓栓塞（VTE）的最佳诊断指标之一；
 

2、心肌梗死的风险指标；
 

3、判断术后血管内皮系统修复程度，监测血栓治疗药物效果。
 

【游离轻链】
 

多发性骨髓瘤标志物游离轻链kappa和lambda
 

游离轻链是免疫球蛋白（Ig）单体由两条轻链和两条重链经二硫键连接而成，其中轻链分为kappa和lambda两个型别，人体内两者正常比例为2:1，正常情况下人体每日产生约为500mg，其分子量显著小于重链，故合成速率大于重链，除了与重链结合组成Ig以外，会有40%的轻链未能与之结合，处于游离状态，即游离轻链(FLC)。在人体内，kappa轻链的总量为lambda轻链的2倍。
 

疾病筛查和诊断
 

通过对发病初期的患者进行FLC(游离轻链）检测时发现，96%的MM（多发性骨髓瘤）患者都有血清FLC或κ/λ比值的异常。对于轻链型MM和非分泌型MM，血清FLC实验要比电泳法鉴定FLC更为敏感。

当患者出现骨痛、骨折、肾功能损害等常见于多种单克隆丙种球蛋白病或单克隆轻链沉积病的临床症状时,血清游离轻链可作为诊断和鉴别诊断的重要实验室检测指标之一，一般k/λ相比参考值升高或降低10 倍以上时，应高度怀疑存在单克隆免疫球蛋白轻链。

疾病的进展与预后
 

骨髓瘤治疗后正常化的轻链比值(sFLCR)对骨髓瘤总体生存有重要意义。将治疗后血清游离轻链正常4周以上患者为正常患者，反之则为异常患者。在意义未明的单克隆丙种球蛋白疾病(MGUS)中的应用，MGUS被认为是一种癌前病变,每年约有1%患者转变为恶性淋巴增殖性疾病,而其中超过半数的MGUS进展为MM。

有研究报导，血清中κ/ λ的比值异常是MGUS病情进展的独立危险因素,独立于M蛋白的类型和绝对值,超过50%的MGUS患者其血清M蛋白水平<15g/L以及K/λ 比例正常,而另外一些MGUS患者其血清M蛋白水平>30g/L和K/λ比例异常,前者较后者疾病进展的风险降低了7倍，提示对于低风险的这部分患者能较长时间保持疾病稳定无需长期重复监测M蛋白水平。

【参考文献】

[1]   古井秋筠. 锤爆新冠！这10大新检测标志物开始“抢班夺权”！[EB/OL]//微信公众平台. [2023-05-20].http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1MTc5ODI2OQ==&mid=2247602933&idx=4&sn=8e466b3224b35771f2221a4b5d5da4e5&chksm=fb88c667ccff4f714e29a892b069b3971426b07a376c3a84ce708727aab840479c591a8d3500#rd.

[2]   胸苷激酶1--肿瘤早期筛查的一个重要指标[EB/OL]//微信公众平台. [2023-05-27].http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI3MzczMTA2OQ==&mid=2247496917&idx=2&sn=3cfa3f6fa77fadeeac6ee97a6e1867c3&chksm=eb1c6847dc6be151e38e5f95543129bda354f91fc80acca4bdc4a393933e4031cedb11905def#rd.

[3]  肝脏纤维化无创诊断中的重要指标——CHI3L1[EB/OL]//微信公众平台. [2023-05-27]. http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4NDA5ODk4Mg==&mid=2247486011&idx=1&sn=bc378fe6cce7a4feb647f6bc5a3e9e98&chksm=fd9fbff2cae836e490d9f7dbefdf92dfff060319432dd39f9c0b13bf3d7cbe272309af8ed1a1#rd.

[4]   分子病理实验室. 前列腺癌转移新靶点：TIMP1[EB/OL]//微信公众平台. [2023-05-27].
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