ctDNA-MRE是什么？MRE与MRD到底什么关系？

早在2021年第18届中国肺癌高峰论坛上，MRD作为一个监测术后肿瘤病灶残留状况的新指标，国内临床专家一致达成了我国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》¹。近日，在「CSCO臻和肿瘤精准治疗会议」上，臻和首次提出MRE（分子疗效评估）概念。这个与MRD只有“一字之差”的MRE，两者之间有什么关系呢？

肺癌MRD定义为：指的是经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能；

那么，新鲜出炉的MRE（分子疗效评估）又是什么概念？

在肿瘤精准医学的时代，多维度综合评估是为肿瘤患者提供精准诊断的关键方式，因此越来越多的生物标志物被发现并被应用到临床实践中，作为肿瘤精准治疗不可或缺的工具，为患者提供个性化服务。MRE就是这么一个“新星”生物标志物。

MRE是Molecular Response Evaluation的首字母缩写，也就是分子疗效评估。MRE是指在治疗过程中，通过液体活检早期发现肿瘤特征性的分子演变，能够与影像学(包括PET/CT)或肿瘤标志物等传统方法作为补充，评估肿瘤治疗应答，辅助临床更早掌握治疗疗效，同时及时监测肿瘤出现的新的变异位点，及早作为后续治疗的参考。这个概念的出现也是基于ctDNA NGS技术的发展而逐渐成型，可以作为肿瘤治疗应答监测工具。因此，MRE动态监测在早期预警、治疗决策以及全程管理等方面发挥作用，辅助医生提前干预，进一步改善肿瘤患者治疗。

检测样本相同：ctDNA-MRE和ctDNA-MRD都是基于液体活检技术，目前都是在外周血样本中进行。

检测平台相同：ctDNA-MRE和ctDNA-MRD的主流检测方法均需要基于NGS的突变检测技术进行。

ctDNA-MRD检测要求是所选用的多基因panel中必须覆盖患者Ⅰ/Ⅱ类基因变异，基本技术标准是可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA。

ctDNA-MRE检测目前不同的临床研究可能会采用不同的ctDNA计算方式和划分治疗响应的cut-off值，暂时还未有统一技术标准。

定义不同：虽然MRE和MRD仅仅就差了一个字母，但是我们将其展开看就可以发现这两者之间的定义天差地别。

MRD中文意思是微小残留病灶，评估的是患者体内是否存在一些影像学无法提示的微小肿瘤残留。

MRE中文意思则是分子疗效评估，评估的是患者肿瘤治疗应答情况。

• MRD：Minimal Residual Disease，微小残留病
• MRE：Molecular Response Evaluation，分子疗效评估

MRE则是指在治疗过程中，通过液体活检早期发现肿瘤特征性的分子演变，能够与影像学(包括PET/CT)或肿瘤标志物等传统方法作为补充，评估肿瘤治疗应答，即临床评效方法从“影像学+肿瘤标志物”，进一步升级为“影像学+肿瘤标志物+分子疗效评估”，辅助临床更早掌握治疗评效，同时及时监测肿瘤出现的新变异位点，及早作为后续治疗的参考。

• MRD检测适用于评估根治性治疗患者是否存在分子残留。

• MRE检测适用于肿瘤患者治疗全程的分子演变评估。

在刚刚举办的2023 ASCO会议上，有一项来自上海市肺科医院周彩存教授团队的研究²，研究发现在227名IIIB-IV期肺鳞癌患者中，使用臻和“MinerVa-Delta”技术平台，以70%作为cut-off值，可以明显区分出分子应答后，治疗获益人群，同时对于影像学表现为SD的患者，分子应答的患者相比较未应答患者有更好的获益。

• 靶向治疗8周（C3D1）时，EGFR ctDNA清除对PFS和OS有显著预测作用，在预测长期获益方面超过了RECIST评估。
• EGFR ctDNA清除与进展和死亡风险降低均有关（进展：HR,0.23; P<0.0001；死亡：HR,0.44; P = 0.02）；并且与mPFS（15.1mon vs 4.6mon）和中位mOS（32.6mon vs 15.6mon）。

该研究证明，靶向治疗第8周经MRE评估EGFR清除的患者具有更长的PFS及OS。

另外，一项奥希替尼治疗72例EGFR T790M阳性IIIB-IV期NSCLC患者⁴，显示靶向治疗第6周MRE清除的患者具有更长的PFS及OS。

图注：在奥希替尼治疗第6周ctDNA清除与更好的PFS (12.5 vs. 5.8 months, P=0.022) 和OS (NR vs. 13.1 months, P=0.009) 有关。

进一步患者精细化分层：

另外，MRE也可在免疫治疗第6周筛选出OS更长的SD患者。

图注：C：C3D1的ctDNA 水平在LOD检测限以下的患者OS更长 (<1 MTM/mL, ctDNA 低风险)（精确P值为0.00029871）。D、E：治疗第6周的SD及PR患者通过C3D1进一步分层，ctDNA低风险患者OS更长。

而且在靶向治疗中，有研究提示MRE与RECIST结合可以更精准评估EGFR突变型NSCLC（尤其是SD患者）的治疗疗效⁶。

图注：靶向+化疗治疗8周时，与未清除相比，ctDNA清除的SD患者mPFS （16mon vs 10mon）和mOS（NR vs 10mon）延长。

29个PD黑色素瘤患者（20个真PD+9个假进展）进行ctDNA动态监测（从基线到治疗12周）⁷，显示MRE也可以进一步区分哪些患者是“真进展”，哪些患者是“假进展”，“ctDNA分子应答”型来预测真进展的灵敏度是90%，特异性为100%！

早期提示进展风险：

MSKCC临床试验中的NSCLC患者（n=363）⁸，约20% PFS≥12个月，其中31位患者进行血浆监测，中位监测时间为26.7个月。研究表明，MRE阳性的免疫治疗获益患者具有进展风险，4例患者ctDNA阳性并全部进展，27例ctDNA阴性患者中25例未进展，ctDNA阴性患者的中位EFS显著长于阳性者。

同样在靶向治疗中，研究提示MRE变化早于影像学，可通过MRE升高的靶向治疗患者具有进展风险⁹。

在TATIN 2线队列（n=23）¹⁰,19例PD患者中有13例(68%)在影像学PD前或同时检测到原发性EGFR驱动基因升高:

• 8例患者PD前检测到EGFR VAF升高，中位间隔时间:12周(7-34)；

• 5例患者在PD同时检测到EGFR VAF升高；

• 4例患者在PD时未检测到EGFR驱动基因升高；

• 2例患者未检测到ctDNA。

一项追踪血浆T790M提前奥希替尼干预的II期随机试验（APPLE研究）中¹¹，基于ctDNA的MRE检测可同时反应肿瘤分子分型变化，追踪用药相关基因突变。

因此，NSCLC的治疗过程中，ctDNA-MRE动态监测可早期提示肿瘤的治疗效果及进展风险，辅助临床医生提前干预或进入治疗假期。

11.ESMO 2022, LBA 51.

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