该报告指出，基因编辑是一个日益受到关注的领域。虽然监管部门对此仍持谨慎态度，但业内人士对该领域的未来保持乐观，特别是体内基因编辑的发展。不过，尽管体内基因编辑技术发展势头正猛，大多数受访专家们认为传统的体外基因编辑在该领域内仍将占有一席之地。同时，他们也指出要实现基因编辑治疗向体内的转变，新的递送技术将成为至关重要的一环。

目前的递送手段，如脂质体纳米颗粒（LNP）、病毒类载体都不尽完美，在组织嗜性、免疫原性或长期效果等方面存在着不足。该报告预言道，随着新的编辑技术和递送方法似乎不断涌现，未来几年可能会看到领域规模的缩小——新的技术和方法的涌现导至了该领域拥有更多的技术选择以及竞争加剧，这种竞争又促使了基因编辑领域进行自我优化和筛选，使得那些被证明是无效的或者表现不佳的方法被淘汰，导至领域内的技术/方法的数量减少。

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最后，这份报告预测，随着基因编辑疗法获批进入市场，关于定价和知识产权的问题可能会变得更加突出。但目前谈论这些问题似乎还太过遥远——现阶段该领域的主要挑战集中于研发，仅仅是让项目推进到临床阶段就已经是一个重大进步了。

那么，基因编辑疗法的研发现状又如何呢？多家新锐公司近年来在开发创新递送技术、实现安全和高效的基因编辑治疗方面动态频频，并取得了一定的进展。这份报告也针对其中的部分公司进行了介绍。

公司：Verve Therapeutics

疗法名称：VERVE-101

适应症：杂合型家族性高胆固醇血症

2022年7月，Verve公司的单碱基编辑疗法VERVE-101的临床试验正式启动并完成首位患者给药，这是首个进入临床开发阶段的体内单碱基编辑疗法。这项试验旨在检验VERVE-101治疗杂合型家族性高胆固醇血症的安全性和疗效。

VERVE-101利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器，改变患者细胞中PCSK9基因的一个碱基，达到让PCSK9失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的热门靶点，抑制它活性的功效已经得到了多款FDA批准疗法的验证。

此外，这款疗法使用LNP作为递送载体，通过这种载体递送的基因编辑疗法只在人体中短暂存在，进一步降低了单碱基编辑的脱靶风险。在动物实验中，这款疗法的效果显著，仅通过一次治疗，就将LDL-C水平降低61%，并且可以维持LDL-C水平降低超过1年的时间。如果这个效果能在人体试验中重现，这款疗法有望为遗传性高胆固醇血症患者带来一次性治愈的希望，让他们免于终身服药痛苦。

目前该疗法处于1期临床研究阶段，预计今年下半年将有更多的研究数据发布。

公司：Beam Therapeutics

疗法名称：BEAM-101

适应症：镰刀状细胞贫血症

BEAM-101是一种研究性体外基因编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造，使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性，来缓解导至镰刀状细胞贫血症的遗传突变的不良影响。该疗法整合了基因编辑和细胞疗法，在2021年11月获得了美国FDA的IND批准。基于动物研究的结果，Beam公司提出了在人体试验中将胎儿血红蛋白水平提升至65%的目标，并将在明年的1/2期临床试验中进行测试。

和其他体外基因编辑疗法一样，BEAM-101也面临着与化疗清髓相关的毒性，为此，Beam公司的下一波镰刀状细胞贫血症体外项目将对细胞的编辑方案进行调整，使得编辑后的细胞能够逃避抗体攻击。这样一来，患者可以通过基于抗体的移植预处理（conditioning）方案进行清髓，无需再承受化疗的不良反应。

除了体外基因编辑项目，Beam Therapeutics也在体内基因编辑领域进行管线布局，利用其专有的“DNA条码”LNP完成体内递送。通过该技术，研究人员可以实现LNP的高通量体内鉴定，并且该载体具有肝脏以外靶器官的选择性。

▲Beam Therapeutics研发管线布局（图片来源：参考资料[2]）

公司：Prime Medicine

主导技术：先导编辑（Prime Editing）

作为一家主攻先导编辑技术的基因编辑公司，Prime Medicine在2021年携3.15亿美元融资闪亮登场，其共同创始人之一便是单碱基编辑先驱刘如谦博士。

刘如谦博士曾在2020年药明康德全球论坛中提到单碱基编辑对疾病治疗的重要性，他表示：“在许多情况下，我们并不想破坏致病基因。相反，我们需要精确修复导至遗传疾病的突变。”而先导编辑技术正是对此一见解的响应。

▲刘如谦博士

先导编辑器由两个主要部分组成：先导编辑器蛋白以及pegRNA，它利用了CRISPR-Cas蛋白靶向DNA并制造切口（nick）的能力以及逆转录酶的DNA合成能力，精确、有效率地将pegRNA所编码的序列复制进入靶标DNA序列之中。这项专有的编辑器系统具潜力将任何DNA单碱基转换成其它单碱基，并制造精确的DNA插入与缺失，甚至进行不同编辑的组合，这在过去的系统中是无法完成的。与其他基因编辑方法相比，先导编辑的独特之处在于它不会造成DNA双链的断裂，仅对DNA的其中一个链条进行切割，从而规避了由于双链DNA断裂引发的染色体缺失、重排等潜在风险。

▲先导编辑的基因编辑过程（图片来源：Prime Medicine官方网站）

Prime Medicine在体内和体外基因编辑领域都有管线布局，其适应症覆盖了血液病、肝病、肺病、眼科、听障、神经肌肉疾病等多个疾病领域。目前，该公司大部分项目处于早期开发阶段，其针对慢性肉芽肿病的项目已推进到支持IND申请（IND-enabling）的临床前研究阶段。

公司：Life Edit Therapeutics

主导技术：多样化的基因编辑集成平台

作为基因编辑领域的新秀，Life Edit Therapeutics并不像其他同行一样专攻于某一种特定的编辑技术，它拥有大量、多样化的新型RNA引导的核酸酶（RGNs）和碱基编辑器集合。与CRISPR系统中像是Cas9这类传统核酸酶相较，RGNs尺寸较小，因此在递送上较具灵活性。此外，Life Edit拥有一系列识别间隔序列前体临近基序（protospacer adjacent motif，PAM）的核酸酶。PAM是决定核酸酶与基因组结合位置的短DNA序列，因此拥有识别不同PAM的核酸酶将有助于靶向导至疾病的不同基因组位点。基于这种“全方位的基因编辑系统”，Life Edit公司旨在实现其“随时随地进行任何形式的基因编辑来改写未来”的目标。除了核酸酶，Life Edit也在研究用于基因编辑的脱氨酶，以及类似于先导编辑的逆转录酶基因编辑方式，以充实、壮大自身技术平台的实力。

根据其官网信息，Life Edit重点关注那些由遗传基因突变引起的、目前尚无疾病修饰疗法的遗传疾病。通过加强其基因组编辑酶平台的建设，向战略合作伙伴和投资组合公司提供基因编辑专业知识，形成其他第三方合作伙伴关系来发现和开发新疗法。今年2月，它宣布与Moderna达成合作，共同开发创新体内mRNA编辑疗法。该合作关系将把Life Edit公司的一套专有基因编辑平台与Moderna的mRNA平台相结合，以针对一组选定的治疗靶点推进体内基因编辑疗法的开发。

公司：Metagenomi

主导技术：基于宏基因组数据和人工智能，改造升级基因编辑工具

Metagenomi也是一家专注于开发基因编辑工具的科技公司，也拥有大量的基因编辑系统和多样化的PAM序列。Metagenomi的基因编辑发现与开发系统的基本策略，是从大量宏基因组数据开始，使用先进的基于人工智能的云计算，从大自然中发现天然核酸酶，再改造生成基因编辑疗法。该公司开发的基因编辑工具包括CRISPR基因编辑系统、超小型碱基编辑系统、和CRISPR相关转座酶（CAST）系统，这一系统可将大段DNA精准插入基因组。

Metagenomi在体内和体外基因编辑疗法领域均有管线布局，其适应症包括代谢疾病、血友病A、心血管疾病、中枢神经系统疾病、囊性纤维化等多个疾病领域。2021年11月，该公司和Moderna达成一项战略研发合作，专注于推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用。该合作将结合Metagenomi的新型CRISPR基因编辑工具，并利用Moderna先进的mRNA平台与脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，以开发针对严重遗传疾病患者的治愈性疗法。

虽然目前该公司所有项目尚处于早期研发阶段，但投资者对它青睐有加，2022年1月，Metagenomi完成了数额为1.75亿美元的B轮融资，将该公司的融资总额提高到3亿美元。融资获得的资金将用于推动该公司的主要体内和体外基因编辑项目进入临床，升级公司硬件设备，并进一步开发其具有差异性的新一代基因编辑系统工具箱。

公司：Aera Therapeutics

主导技术：体内基因编辑递送技术

Aera Therapeutics由基因编辑领域明星学者张锋教授联合创立，RNAi领域明星公司Alnylam的创始首席执行官John Maraganore博士担任董事会主席，首席执行官是在Alnylam公司耕耘近20年的Akin Akinc博士。知名创始人和高管团队坐镇，该公司一上市就引发了业界广泛关注。

Aera公司专注于解决基因疗法的递送难题，其独有的递送技术平台有望将基因疗法、mRNA、RNAi、反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑系统等不同载荷精准递送到广泛的人体组织和器官中，大幅度扩展这些疗法治疗的疾病范围，造福更多患者。

除了递送技术之外，该公司也正在开发自己的基因编辑技术，这种技术基于一种新的编辑酶家族——IscB蛋白。这种蛋白具有Cas9酶的所有功能属性，但大小只有其三分之一，更易于打包和递送。虽然IscB本身会产生双链断裂，但它们也可以用作碱基编辑或先导编辑系统的基础组件，正如Cas9被用于构建CRISPR/Cas基因编辑系统。

当前Aera公司的项目还处于早期研究阶段——无论是基因编辑还是递送相关项目均是如此，但这并没有影响投资人的信心，成立之初它就斩获了1.93亿美元A轮和B轮融资，用于进一步优化其递送平台技术。

公司：Ensoma

主导技术：大片段DNA递送技术，针对造血干细胞/免疫细胞的体内基因编辑治疗

Ensoma是一家开发一次性体内疗法的基因组药物公司，其技术通过将递送技术和全长DNA编辑工具相结合来精确地对造血系统的细胞进行改造，以治疗包括癌症、自身免疫性疾病以及遗传性疾病在内等影响全球数百万人的疾病。该公司的病毒样颗粒（VLP）递送系统不含任何病毒基因，其设计目的是将免疫反应降至最低，并具有巨大的有效载荷能力——可装载长达35 kb的DNA。这一技术平台可以通过一次性治疗，精准修改造血干细胞或免疫细胞，治疗多种单基因疾病。

今年年初，Ensoma完成了8500万美元的融资，这笔融资将被用于推进其Engenious体内工程细胞治疗平台的开发，并加速其用于免疫肿瘤学和其他治疗应用的基因组药物管线。此外，Ensoma还宣布它已经达成了收购Twelve Bio的最终协议，Twelve Bio的基因编辑技术平台将帮助Ensoma开发具有基因书写（gene-writing）能力的下一代基因组编辑器，并创造出针对罕见病和流行性疾病的新一类智能免疫细胞药物。

公司：Editas Medicine

疗法名称：EDIT-301

适应症：镰状细胞病和β地中海贫血症

Editas Medicine同样由张锋教授创立，是一家临床阶段的基因编辑公司，旨在开发基于CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a基因组编辑系统的基因编辑疗法，其产品管线在体内和体外基因编辑领域均有涉猎。

当前，Editas Medicine的体外基因编辑疗法EDIT-301已进入临床试验阶段，以测试其治疗镰状细胞病和β地中海贫血症的安全性和疗效。该疗法在2022年4月被美国FDA授予罕见儿科疾病认定，其早期临床试验结果积极，一名患者在接受治疗5个月时血红蛋白水平恢复到正常水平。此外，该疗法表现出良好的耐受性，试验中未发现与治疗相关的不良反应。

▲Editas Medicine研发管线布局（图片来源：参考资料[6]）

基因编辑疗法无疑是本世纪生物医药领域最被寄予厚望的治疗模式之一，人们对于它的未来充满了期待。尽管它在技术、监管，以及潜在的知识产权和药物可及性等方面面临着一系列挑战，但业内人士的乐观态度和持续的创新努力，都预示着这个领域前景光明。