Kurt Petersen—POCT天外飞仙

库尔特·彼得森只是一位偶然闯入诊断行业的连续创业者，短暂驻足就离开了。

当1995年劳伦斯利弗莫尔国家实验室的研究员Allen Northrup联系彼得森的时候，彼得森甚至都不知道PCR是干嘛的。

赛沛的联合创始人 库尔特·彼得森

Allen Northrup说他们开发了一款便携式的PCR装置原型，只有3英寸*5英寸大小。采用MEMS技术加工的硅基微腔做反应管，可用4节9伏电池供电两个半小时，升降温速度达到5℃/秒。

而且已经在不同实验室测试过多种靶标，效果很不错。他们甚至跟Carl Wittwer沟通过，Carl实验室达到相同功能的新型热传导PCR设备，有桌子大小。

彼得森特意请教了他妻子一位曾在生物科技公司工作的朋友，证实了PCR的前景。毕竟1985年开发的技术，1988年出现大变革，1993年刚得过诺奖呀。

1996年，他向劳伦斯利弗莫尔国家实验室支付了15万美元获得那个原型的独家使用许可，外加不公开的销售特许权使用费。攒了7个人一起创立了赛沛（Cepheid）公司，那个研究员Allen Northrup也是赛沛的联合创始人，担任首席技术官和研发副总。

但是跟顺顺当当的Biofire不同的是，赛沛的路有些曲折。产品迟迟无法出来，第一款产品SmartCycler要到2000年才发布。要知道，1993年之前Allen Northrup就已经开始了原型研发，已经过去7年多了。

而后续的市场开发也需要时间和资源，虽然赶上了美国炭疽事件，拿到了很多生物防御的订单，赛沛还是一直亏钱。到2016年赛沛被丹纳赫收购时仍旧是亏损状态，不过收购第二年就盈利了。

为什么找彼得森而没找WO呢？

因为他有钱，他刚拿到一笔卖公司股份的钱。另外他还是技术大牛，是MEMS加工技术的一个分支-硅基MEMS的开创者。

1995年之前，他已经拿投资人的钱先后创立过两家MEMS制造公司：1982年创立的Transensory Devices和1985年创立的NovaSensor。其中Transensory Devices一直不挣钱，但彼得森说他从第一次创业里面积累了工程经验。

1991年，他的第二家公司NovaSensor被收购，为等待股权变现，他在那里又待了四年。这四年中，他专注于个人兴趣—当时刚兴起的融合键合技术，他用不同的图案蚀刻两个晶圆，然后将它们键合到一起，这些技术对他后续的创业帮助很大。

1995年，他带着变现的钱离开NovaSensor。

然后Allen Northrup找上来了，完美衔接。

2000年，赛沛公司IPO，后来的故事大家都知道了，这只不过是开始。

2003年，彼得森又重启了MEMS传感器的创业，先后创立过SiTime、Profusa（也是别人提出他参与的，麦克米伦 (McMillan) ）、Verreon、KP-MEMS，这些都是很成功的企业。

再后来他转型做天使投资人，现在还活跃在他熟悉的MEMS、医疗器械和生物技术领域。

对了，他出生于1948年。本科毕业于加州大学伯克利分校，麻省理工的博士。2001年因为他在MEMS方面的工作当选为美国国家工程院院士，还是IEEE 的终身院士。

那个研究员Northrup 2001年6月就离开了赛沛，估计是累坏了，要去追寻自己的梦。他后来先后创办过MicroFluidic Systems（2011年被收购），MIODx（2014年被收购）和Spiritus Bio（2020年创办）。

这等于是原型做完，还没到大丰收的时候，两个主要创始人已经走了。

不过，他们离开后，赛沛发展的顺顺当当，也当真厉害。

聊过两家分子POCT公司，就不可避免的要聊到免疫诊断巨头Alere的创始人Ron Zwanziger了，这也是一位连续创业者。

Alere的创始人Ron Zwanziger

Ron Zwanziger 在塞浦路斯长大，在英国伦敦大学帝国理工学院获得工程学位后，移居美国就读于哈佛商学院。

1981年，刚毕业的Ron Zwanziger和另外三名哈佛商学院的学生联合起来成立了一家生物技术公司Genetics International。他们从牛津大学获得了电化学生物传感器平台的技术许可，传感器主要是物理学博士Irving John Higgins发明的，因此还在牛津大学所在的剑桥设立了办事处。此前的1980年，基因泰克火热的IPO掀起了生物科技浪潮。

依托该电化学生物传感器平台，Genetics公司先后规划了13种产品，他们希望哪怕至少成功一个就行。经过三年的研发尝试，Genetics开始收缩项目，只专注于血糖检测产品。

1987年，开发出全球首个基于电化学传感器的家用血糖监测仪，品牌为ExacTech。产品呈小巧的笔形，只有136mm长，直径15mm，典型的爆款产品。

1988年，产品上市，同时Genetics International 更名为 MediSense Inc。1989年的年销售额就达到3000万美元。之后几年公司融资6000万美元招募组建全球销售团队。但当时血糖市场上已经有了强生、勃林格殷格翰等巨头，他们在市场竞争中没有取得预期的进展。1990和1991年连续两年亏损。

1994年MediSense Inc 通过IPO募集到了超过5000万美元。然后，糖尿病业务又慢慢好起来了，1995年再次盈利，占美国血糖监测市场的10%，居第三位。然后，雅培在1996年以8.76亿美元收购了MediSense Inc.。这是Ron Zwanziger跟雅培的第一回合。

在Genetics连续亏损的1991年，Ron Zwanziger另外创立了一家公司SelfCare，专注于家庭医疗诊断行业的另一个重要细分方向—家庭妊娠试验，但后来也拓展到血糖检测。在卖掉MediSense的1996年年底，SelfCare的新血糖产品获得FDA批准，并与医疗保健巨头强生公司的子公司 LifeScan Inc. 达成了分销协议。

这个新的血糖试纸的制造工厂位于苏格兰Inverness，SelfCare 是Inverness地区的主要雇主之一。2000年，SelfCare更名为Inverness Medical Technology，公司总部仍位于马萨诸塞州沃尔瑟姆。

2001年Invernes将糖尿病监测业务以13.3 亿美元卖给了他们的销售渠道强生公司，强生公司用股票支付。

之后，Invernes开启了惊心动魄的买买买。2004年收购Advantage Diagnostics Inc.（创始人David E. Charlton）时，获得了一份侧向层析技术的底层专利—1988年提交的专利US6485982(Test device and method for colored particle immunoassay，源自1988年的AU26844/88A)。然后拿起专利大棒，起诉那些产品市场占有率高的公司，逼迫产品退市。同时又抛出并购对方公司的胡萝卜，买了不少有好产品的公司。甚至雅培的妊娠测试和非法药物测试部门都被他们买了过来，这是第二回合。不得不说，他们产品嗅觉很灵敏，2004年还推出了全球首个数字早孕试纸。

2010年将一堆牛逼闪闪的品牌进行了整合，统一更名为Alere。

2014年，因持续亏损，Alere发生重大改组，Ron Zwanziger和几个老伙计离开Alere。

2016年，雅培以53亿美元收购Alere。这是第三回合，但说剧终还略早。

Ron Zwanziger和老伙计们离开后创立了LumiraDx（不是Lucira），又重拾电化学传感器平台，1981年他们就想用电化学做不同的项目。

这次，他们希望通过电化学来读取生化、免疫、分子、血糖和血凝等各种不同检测平台的结果，也就是希望大一统。后获得了比尔盖茨赠款加持和亲自带货。新冠期间LumiraDx推出过免疫产品，性能具体不太清楚。

现在看来，路还漫漫。

Gunars Valkirs—物理博士来也

既然聊到了侧向层析的专利，还有一个人也做出过爆款产品。

1984年，Hybritech公司一位数学很好的员工，生物物理学博士古纳斯·沃克斯（Gunars Valkirs）被新思路的闪电砸中了。

Gunars Valkirs

Hybritech是一家成立于1978年的公司，致力于用单克隆抗体做点事情（生产单克隆抗体的杂交瘤技术是1975年发表的，其实1973年就成功了，但过了一个节，细胞株丢失了，1975年才又重新融合成功）。

Hybritech公司名字中的Hybri来自单词杂交瘤（hybridoma），公司最初计划的主营业务是定制研发用的单克隆抗体。他们的投资人凯鹏华盈的高级合伙人Brook Byers看到了诊断的前景，引导他们转换了方向。

古纳斯·沃克斯是1882年来到Hybritech的，当时风投行业对生物医药热情很高，要求公司烧钱赢未来。期间，Hybritech莫名其妙地招聘了这位物理博士。1980年-1984年间风险投资涌入了很多资金，最终导至回报率下降，同时半导体行业还遭到日本的挑战，1985年风险投资进入低谷时期。

当时Hybritech有一款正在销售的早孕产品，采用的是他们自己的TANDEM技术平台。其实就是将ELISA的变形版，将Elisa的酶标板换成了玻璃球，将抗体偶联到试管内的玻璃球上（Elisa技术是1971年发明的）。这个早孕产品完成检测差不多要1个小时多点。

古纳斯·沃克斯的工作是缩短检测时间，当时公司的期望是开发TANDEM的下一代产品尽快推向市场。古纳斯沃克斯跟同事们一样，在这个方向上努力一年半。产品也有了一些改进，把通过紫外检测的转换成了通过肉眼判读，但需要反应45-60分钟。

在一次内部研发讲座上，古纳斯·沃克斯被分配了介绍免疫反应的动力学的任务。在读文献的过程中，他开始思考他们产品模式的反应动力学。

他觉得当时的产品模式从动力学角度看并不太好：抗体在玻璃珠表面，靶标在溶液里，溶液中的靶标分子需要长途跋涉才能到达玻璃珠表面，所以整个反应需要1个小时。

然后，他开始思考，如何拉近两者之间的距离。从使用几种玻璃珠慢慢想到采用多孔膜，他突然觉得出现了希望。然后用他擅长的数学，计算出了一个令人震惊的结果：如果在膜上包被过量的抗体，让液体流经膜，靶标分子和抗体在1秒钟内就能结合。

然后，古纳斯·沃克斯开始尝试实现它。最开始把香烟过滤嘴放入试管中，然后在过滤嘴上放了一层膜，膜上固定有抗体。结果第一次实验就成功了，只要5分钟膜上就出现了肉眼可见的蓝色。这项技术后来被称为ICON技术（immuno-concentration，免疫浓缩）。

后来他回忆说，真的太兴奋了，仅仅改变了这么一点，检测时间就缩短到了之前的十分之一。（实际上，类似这种方式的技术专利，早在1975年就出现了（US4168146A），但没有商业化，也没这个故事有意思。就像张笑宇在《商贸与文明》中说的那样：技术经常被重新发明。）

然后，这个爆款产品被迅速商业化，最终采用的是尼龙膜，产品开始大卖。后来还相继开发了过敏、贫血和前列腺癌的诊断产品。

1986年，礼来以4.6亿美金收购Hybritech。

按照古纳斯·沃克斯后来的说法，似乎传统的大公司很难理解创新型公司。很快，他就觉得礼来很不重视研发，只关注产品。然后他离开了。

离开后的古纳斯沃克斯1988年和三名Hybritech的前同事创立了Biosite，60万美元的初创资金来自Ted Greene 和 Tim Wollaeger 的前风险投资合伙企业Biovest。

后来他们开发出了大名鼎鼎的Triage平台，2007年，Biosite被Ron Zwanziger的Alere收购。

从创业到出售仅仅8年时间，如果说基因泰克的故事是生物行业融资的第一个明星，那么Hybritech应该是诊断领域第一个。

被收购后很多Hybritech的员工在南加州地区开枝散叶，成就了圣地亚哥的生物产业。

关于那份侧向层析的专利，我一直很纳闷，1984年出现过几份采用胶体金标记的抗体检测NC膜上蛋白专利（例如US4703017A）和采用胶体金标记的抗体检测通过Western Blot转印到NC膜上的蛋白的文章和专利，还有免疫渗滤的专利。为什么从手工或者渗滤走向侧向层析的专利被多伦多一家医院的病毒学家拿到了。Millipore的指南里面似乎提到过底层专利比较多比较杂。

上篇的Carl Wittwer最早发明的毛细管PCR，1989年也有其他人想到了这个方案，还发表过文章。可能没有商业化的机会和环境。以作者T M Cao这个名字只能搜到4篇文献，最迟是1991年。也许当年他/她还是个学生，毕业后就离开了。

Biofire、Cepheid、Alere先后在2013年、2016年、2017年被收购。甚至还有其他一些收购，集中在那几年，我一直想知道原因。后来看到安永的报告《Beyond borders: global biotechnology report 2009》，说按照上市公司的数据来计算，全球生物技术行业2008才开始首次实现盈利。但正好碰上了08年全球金融危机，直到2013年后生物产业的融资并购才开始快速增多。

另：两篇存货发完，下次什么时候想写而且有时间写我还真不知道。欢迎大家留言或加我微信交流（微信号: lishi_y ）