MRD，肿瘤基因检测企业的下一个必争之地

近期布局MRD检测的企业臻和科技角逐资本市场，又让MRD检测成为焦点。

在肿瘤基因检测领域，伴随诊断已经可预期的将要触及天花板，肿瘤早筛的临床试验是“吞金兽”，不是谁都能玩得转的。这个时候，MRD的出现，给了肿瘤基因检测企业可能的第二增长曲线。

MRD的概念源自于血液肿瘤。近年来，MRD的应用已从血液肿瘤扩展到实体肿瘤（如乳腺癌，肺癌，结直肠癌，前列腺癌等）。

MRD指实体肿瘤经过治疗后，传统影像学或其他实验室方法不能发现，但通过ctDNA检测发现肿瘤分子异常，代表肿瘤的持续存在和临床进展可能，在临床上主要用于肿瘤复发风险预测，辅助治疗预后评估。

MRD检测技术走在前沿的是美国科技企业。

2018年9月28日，FDA批准了美国Adaptive Biotechnologies公司ClonoSEQ®用于急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）患者的MRD检测;

2020年8月6日FDA批准其用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的MRD检测。这是FDA批准的第一个也是目前唯一一个用于血液肿瘤MRD检测的NGS产品，灵敏度达到10-6，标志着MRD检测进入NGS时代。

国外市场中，目前Guardant Health、Natera和Neogenomics公司的产品已经实现商业化，Invitae、Illumina/Grail和Exact Sciences公司的产品都在研发过程当中。

根据著名的时光机理论，国内企业开始纷纷布局MRD检测。

① 鹍远基因：Tumor-agnostic assays策略；ColonAiQ：CRC MRD固定化检测产品，设计思路是全基因组水平筛选出1000多个CRC高度相关的ctDNA甲基化靶点，然后细筛几十个表现非常好的ctDNA甲基化靶点，最终用多重PCR方法定位表现非常突出的6个ctDNA甲基化靶点进行检测。

② 至本医疗：Tumor-informed assays策略；至美 OriMIRACLE S：泛实体瘤MRD检测产品，设计思路是优先肿瘤组织WES测序（其中，578基因外显子及部分基因内含子区域探针增强设计，保证用药指导），然后筛选数十个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。测序深度100,000X。

③ 世和基因：Tumor-agnostic assays策略；单癌种固定化MRD检测产品（不同癌种基因数不一样），设计思路是针对不同癌种中国人群数据（结合TCGA等数据）预先设计单癌种热点变异的固定化MRD panel，并直接进行血液ctDNA检测，MRD分析的时候会参考基线肿瘤组织检测（NGS大panel检测）出的突变情况进行判定（非完全Tumor-agnostic assays策略）。测序深度30,000X。未来会考虑在ctDNA突变检测的同时，添加cfDNA片段组学进来分析的MRD开发策略。

④ 燃石医学：Tumor-informed assays策略；朗微（brPROPHET）：多癌种MRD检测产品，设计思路是优先肿瘤组织WES测序（其中，部分基因外显子及21基因内含子区域探针增强设计，保证用药指导），然后筛选50个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。测序深度100,000X。目前正同步开发Tumor-agnostic assays策略的MRD产品Pharos（ctDNA突变+ctDNA甲基化）。

⑤ 臻和科技：Tumor-informed assays策略；MRD 检测技术平台 MinerVa：多癌种固定化MRD检测产品（平台，固定769基因），设计思路是针对既往基因组学数据开发固定化MRD panel（769基因），并优先对肿瘤组织进行测序，然后持续采用769基因panel进行个性化的ctDNA检测分析。测序深度≥30,000X。未来会考虑优先使用组织WES检测再做定制化MRD panel的开发策略。样本特异性稳定维持在99.5%-99.9%，最低检出限低至0.007%。

产品包括：①微适博®：泛癌种MRD检测产品；②朗微博™：针对早中期非小细胞肺癌的MRD检测；③畅微博™：针对Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌的MRD检测

⑥ 艾德生物：同时布局Tumor-informed assays和Tumor-agnostic assays两种策略；两种策略的ctDNA-MRD产品都在同步开发中。未来可能会重点聚焦Tumor-informed assays策略的MRD产品开发与应用。

⑦ 桐树基因：Tumor-agnostic assays策略；产品名称：MRDshot 。多癌种固定化MRD检测产品（固定600个肿瘤热点基因），设计思路是针对既往基因组学数据开发固定化MRD panel（600基因），并直接进行血液ctDNA检测，MRD分析的时候可能会参考基线肿瘤组织检测出的突变情况进行判定（如果有组织检测情况下）。测序深度30,000X~50,000X。未来可能会考虑优先使用组织WES检测再做定制化MRD panel的开发策略。

⑧ 吉因加科技：Tumor-agnostic assays策略；多癌种固定化MRD检测产品（固定338基因），设计思路是针对既往基因组学数据开发固定化MRD panel（338基因），并直接进行血液ctDNA检测，MRD分析的时候会参考基线肿瘤组织检测（1021基因panel检测）出的突变情况进行判定（非完全Tumor-agnostic assays策略）。测序深度30,000X~40,000X。未来可能会考虑优先使用组织WES检测再做定制化MRD panel的开发策略。

⑨  泛生子

2020年10月，泛生子与杭州艾沐蒽合作，获得其血液瘤MRD检测产品Seq-MRD®的全球独家授权协议。之后，泛生子以其专利技术“一步法”对Seq-MRD®全面优化，并推向市场。

2021年10月，泛生子与复星医药签订Seq-MRD®独家商业化合作协议，双方将在中国指定地区的血液病重点医院，共同销售和联合推广Seq-MRD®。

2021年11月，泛生子与阿斯利康达成合作，依托泛生子原研技术Mutation Capsule和阿斯利康的样本能力，共同开发针对中国实体瘤患者的个性化定制MRD检测产品。

2022年4月，泛生子的血液肿瘤MRD检测产品获得了欧盟的CE准入资质。

此外，中美两国监管机构为了规范行业发展，也适时地发布了相应的指导文件。从另一个侧面来看，这是对MRD技术的一种背书。

2020年1月，美国食品药品管理局（FDA）发布MRD作为血液肿瘤药物研发的指导文件《Hematologic Malignancies:Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease in Development ofDrug and Biological Products for Treatment Guidance for Industry》。 

2020年8月，我国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于发布了《急性淋巴细胞白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则》， 于2021年11月又发布了《多发性骨髓瘤药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则》，鼓励合理应用MRD检测方法，更好地指导我国急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤新药研发，尤其是关键性注册临床研究。

目前布局MRD检测的企业还处在跑马圈地及优化升级技术路线和产品的阶段，虽然还有技术路线以及产品可及性的问题尚待解决，但是MRD检测是一个可预测的千亿级市场，能提前布局分一杯羹也是好的。

参考文章：

1、国内肿瘤基因检测公司的MRD布局！2、精准医疗热点追踪：MRD动态监测推动肿瘤诊疗技术的迭代3、实体瘤MRD检测哪家强？