| 国庆节前，中国器审一篇《当前关于病原体宏基因组高通量测序产品的几点考虑》，给mNGS领域砸了一个不大不小的水花，引发了一波良性讨论：通读了几篇，结合涉及的几篇专家共识，炒炒冷饭。当然，若按初高中语文的阅读理解来读，就更有意思。我胡乱讲，大家胡乱听。职场经验和电视剧情节都告诉我们，话是谁说的，很重要；话是对谁说的，更重要。搞清楚讲者和听众的关系，有条件再加上讲话的背景，可以减少会错意的可能。讲者是谁？中国器审，全名国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，是NMPA直属事业单位。职能是什么呢？主要“负责申请注册的国产第三类医疗器械产品和进口医疗器械产品的受理和技术审评工作；参与拟订医疗器械注册管理相关法律法规和规范性文件。组织拟订相关医疗器械技术审评规范和技术指导原则并组织实施...”由于我国对医疗器械产品实行上市前注册审查制度，器审中心是唯一一家国家级医疗器械技术审评机构。可以简单理为，器审中心，相当于“定规则、出卷子、判分数”的老师，要想产品上市，必须先通过我的考试。关注中国器审公众号或网站的，细心的朋友可以看到，如果是某一老师的个人观点，文末会注明“某某供稿”；而本篇没有注明，且在文中明确标注“结合该技术的特点，我中心对相关产品的....”。说明这篇文章是代表整个中心当前的统一意见，确实需要提请重视（尤其是厂家）。老师对谁讲话？自然是考生，即mNGS厂家，文章数次出现了“相关产品的申请人”也可验证这一点。既然是老师同考生讲话，会说什么？这个考试试卷太难，你们都别来考了？还是，我给你们画划重点，你们再考别犯同样的错误。显然是后者。所以把这篇文章当成寒气来袭，确实不合情理。给你划重点了，还当寒气，应该是暖气。（事实上，如果你把几篇mNGS专家共识当做mNGS行业利好的话，器审中心文章的观点，并没超越专家共识的地方，没有理由当成利空。）“当前”指什么？当下，现在，不是昨天，也不是未来；只代表当下器审中心的意见，这是一种历史、客观、发展的表述方式。“考虑”，不是意见征集稿，更不是指导原则，姿态放低，不是居高临下的态度，从而有了交流讨论的余地。事实上，器审中心，针对mNGS一共发表了两篇评述，第一篇在两年半以前（按时间估计，大概是国内mNGS厂家开始走注册申报不久）。在两年半前的文章中，器审中心只是对mNGS做了技术概述，在文中监管与审评重点中，还只有一些大的原则性意见：而当下，器审中心对mNGS临床应用、设计开发、验证确认等八个方面，关注焦点，事无巨细。可见，这两年多的时间，器审中心也在与参审企业、临床专家等不停的交流碰撞，对mNGS的认识深度、对审评重点也在不断发展中。这也是器审中心常常面临的情况，一个全新的技术和领域，没有历史经验和国际经验可循，只能结合基本的原则，摸着石头过河。这个时候，学生也是老师，器审中心得向厂家取经，同时还得要有自己的独立判断。这两年，许多公司开始开展mNGS检测，并开始如NIPT、肿瘤NGS一样走IVD产品注册流程。对于这个新兴事物，器审中心也没有经验，但方法是相通的：文献汇集、企业调研、专题研讨和专家讨论。通过这四板斧，及与申报厂家在申报过程中实际的交流碰撞和磨合中，逐渐形成了自己的思路（大概用了2年多时间）。目前，这种想法还不具备形成具体的、详实的指导原则（或意见征集）的条件，但眼看申报企业越来越多，且在申报过程中有一些共性的问题，一个一个讲耗费时间，更重要的是厂家你们刚开始就别走偏。所以先基于现有认知，及目前基本形成的一些共识，给大家做一轮宣讲，大家注册申报就先按这个大方向走，有问题再交流迭代。所以，如果把器审中心这一篇文章当做pre-指导原则来看，就清晰很多了。无关乎寒意，也无关于提高注册门槛（毕竟现在也没下来证），更多聚焦在待报批产品的科学合理性及实际可操作性。给谁划重点，当然还是各位考生，前文已经表明了器审中心以中心（非部门供稿）名义发布，确实值得重视。mNGS定位：一般用于传统检验方法未能给出明确病原学结果从而影响患者准确诊疗的感染性疾病、新发突发传染病、危急重症或排除其他发热疾病。（ps：基本定位在二线，特殊必要紧急情况，可以到一线，所以预期用途怎么写？）在特定的临床应用场景下，具有临床意义。（ps：报批产品要注意具体的应用场景，不要一上来就大而全，全都做。你怎么报，我怎么审？）样本采集：采集的样本应尽量选取感染部位的体液或组织，可提高检测结果的可信度。产品适用的样本类型推荐优先选择无菌采集的样本。检测范围：相关产品的申请人应依据产品设计、适用的样本类型、适应证等多个方面综合考虑产品预期用途，确定合理的病原体检测范围。从产品检测的技术角度考虑，除新发病原体外，产品的检测范围不应局限为某一种或某几种常见病原微生物，应为产品适应证、适用样本中所有可报告的病原微生物。（ps：这点挺有意思，有些厂家会为了产品评价的易操作性随意缩小检测范围，先拿下证再说，但器审中心提请你要注意要根据产品预期用途，来确定合理的检出范围。）数据库：针对成熟的产品，建议根据产品特点及临床需要，使用临床应用级的自建数据库。（ps：虽然是仪器、试剂、软件三个证，但实际注册或应用时应放在一起当做一整个系统来考虑。）数据量：为了保证产品具有满足临床要求的灵敏度，针对某一样本类型，应保证一定的测序数据量。产品在设计上，一般分为去除宿主人源基因与未去除宿主人源基因两种设计，去除宿主人源基因后，产品产生的相应数据量会大大减少。在缺乏有效的人源宿主去除步骤的情况下，单个样本检测所需的数据量应充分评估并设立合理的指标要求。（ps：如mNGS与tNGS，你是用哪一种报证？）测序读长：测序序列单端读长当前建议不少于50bp。数据质量：一般而言，数据应达到以下指标：Q30碱基数量占比>80%、接头污染比例不超过1%、有效序列长度不小于50bp、数据的有效比对率应大于70%等。（ps：达不到的，要有合理解释。）阈值判断：基于mNGS技术的产品，阳性判断值应包含度量标准，例如检测结果中能够比对到数据库中的微生物的序列数、对某种微生物的基因组覆盖度等，可通过ROC曲线分析的方法对产品的阳性判断值进行研究。检测报告：用于临床辅助诊断的mNGS报告应包括测序总序列数、检测病原微生物列表、检出病原特异序列数量、检测病原范围、覆盖度、测序深度、检测方法及检测技术说明。综合：基于mNGS技术的产品，因其预期用途涵盖的病原体的种类非常广，产品验证与临床试验应对检测范围内的病原体进行有充分覆盖度、有充分代表性的性能评价。产品临床试验在入组人群上，应与产品临床适用人群一致。在对比方法选择上，应选择临床参考方法作为对比方法，临床参考方法应综合病原体分离培养、患者的影像学检查结果、基于宿主反应的检测结果等。同时，由mNGS获得致病病原体后，临床上会针对病原体进行精准治疗，治疗后患者的临床表现和治疗效果的随访结果也可以作为临床试验对比方法的证据。 其他关注：特别关注胞内菌和厚壁微生物（ps：原文提及多次。） 以上，全是外行看热闹。期待mNGS领域专家，特别是有mNGS产品注册经验的朋友讲两句，那就更有意思了。 |
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