心衰标志物与精准医学

“您不会随便戴一副眼镜，您的眼镜一定是为您量身定制的。”

2016年时任美国总统奥巴马在介绍和启动精准医学计划时讲道，“不管我们是否喜欢它，我们正朝着新的精确医学模式发展。在合适的时间为合适的人提供合适的治疗是医学的新纪元。”

在心力衰竭（heart failure，HF）方面，未来还要走很长的一段路才能完全实现精准医学的目标。HF病理生理机制复杂，目前用于HF的大多数医学治疗方法，均在一般患者中经过大规模随机对照临床试验(RCT)验证。当评估具有HF体征和症状的患者时，通常采用不十分精确的功能状态衡量方法（纽约心脏协会功能分类）和超声心动图测量左室射血分数（LVEF）表示左室收缩功能。在过去30年里，射血分数下降的HF（HFrEF）患者中进行的所有RCT都是以此为前提。按照这些通用推定，将β阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体阻断剂和盐皮质激素受体拮抗剂作为IA证据水平（参考美国心脏协会/美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的指南）纳入HFrEF患者管理中。来自RCT研究阳性结果的IA证据水平，意味着需要对这些患者进行强制治疗，但实际上某些药物可能对某些患者有价值，而对其他患者却无用。

2014年发布的比较血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）对全球心衰死亡率和发病率影响的前瞻性（PARADIGM-HF）研究，被认为是走向HF精准医学的转折点。PARADIGM-HF研究是迄今最大规模的意向治疗研究，纳入8000多例受试患者，评估了脑啡肽酶（NEP）抑制剂沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥®）和依那普利在治疗纽约心脏协会II-IV级和左室射血分数＜40%（后来方案修正为LVEF＜35%）心衰患者的临床获益。值得注意的是，该研究引领了HF的所有后续RCT，B型利钠肽（BNP）升高是患者入选研究条件之一：BNP浓度≥150ng/L或≥100ng/L且12个月内因HF住院（或NT-proBNP≥600ng/L或≥400ng/L）。众所周知，PARADIGM-HF研究由于心血管死亡和主要终点事件（心血管死亡或首次因HF恶化而住院）大幅下降而提早终止。生物标志物作为纳入排除标准之一，进一步完善了入组标准，并鉴别出了有重症患者，他们更容易受益于研究药物。

沙库巴曲缬沙坦钠通过阻断NEP并随之增加循环利钠肽而彻底改变了HF的管理方式，也影响了我们对于NEP调节神经激素的生理病理学的认识。几十年来，NEP一直是一个重要的生物靶标。学术界和行业科学家共同努力寻找可用于临床实践的脑啡肽酶抑制剂。由于功效问题，NEP抑制剂单药治疗的测试最初并未获得成功。后来出于安全考虑，放弃了联合应用NEP抑制剂与具有ACE抑制活性的药物。直到近期，NEP抑制剂和ARB联合用药（也称为ARNI）在HFrEF治疗中才显示出比预期更好的结果。

NEP，是沙库巴曲的底物，可裂解多种血管活性肽，其中一部分具有血管舒张作用，包括利钠肽、肾上腺髓质素和血管舒缓激肽；另一部分具有血管收缩作用，包括血管紧张素I和II以及内皮素1等。NEP与不同底物具有不同的相对亲和力，与心房利钠肽、C型利钠肽及血管紧张素I和II的亲和力最高；与B型脑钠肽、内皮素1和血管舒缓激肽的亲和力最低。

《Clinical Chemistry》（Vol. 65, Issue 10，October 2019）杂志中，Feygina等人探索了NEP作用下产生的BNP片段。BNP分子中有多个裂解敏感性不同的NEP蛋白水解位点，最敏感位点位于Met-4和Val-5之间，其次位于Arg-17和Ile-18之间。根据NEP裂解位点，这些表位是neo5（N端包含Val-5）、neo17（C端包含 Arg-17）和neo18（N端包含 Ile-18）。在该研究中，作者们开发了一种新的 BNP-neo17免疫测定法，与完整的BNP分子无交叉反应性。他们证实 BNP-neo17存在于未经沙库巴曲缬沙坦治疗的HF患者循环中。

该研究中，研究者提供了一种针对新型并具有潜在预测作用的生物标志物——BNP-neo17，可用于鉴别最有可能受益于给定治疗（例如，NEP抑制剂沙库巴曲缬沙坦）的个体，BNP-neo17可以充当HFrEF患者NEP活性的替代指标。BNP-neo17在用于临床之前，有必要进一步开发和完善检测。此外，BNP-neo17还可作为NEP抑制疗法疗效监测的候选药效动力学生物标志物。BNP-neo17能够通过反映沙库巴曲缬沙坦是否提高利钠肽活性，进而评估NEP抑制疗法的疗效。虽然研究者初步证明BNP-neo17存在于HF患者外周循环中，但未提供接受ARNI治疗的患者外周循环也存在BNP-neo17的确证证据。此类证据可从PROVE-HF（使用沙库巴曲缬沙坦治疗心衰期间生物标志物、症状改善和心室重构的前瞻性研究）研究中获得，该研究的主要终点将于明年9月在巴黎召开的欧洲心脏病学会大会上发表。PROVE-HF研究在沙库巴曲缬沙坦的启用和滴定过程中进行多次连续评估，将观察到生物标志物浓度随时间发生的变化。近期一项有关沙库巴曲缬沙坦对于脑啡肽酶靶标及HF中利钠肽代谢作用的研究，并未发现在治疗后循环中的完整BNP分子浓度有所增加。合乎逻辑的下一步是包括循环中源于NEP的BNP片段的其他分析。

应以现实可行的方式来追求基于生物标志物的精准HF诊疗目标，并吸取其他学科比如“肿瘤学”的经验，将“传统”融入精准医学的过程中。