一文看全！质谱技术产业发展史及人类如何称量万物

数百万年来，人类从未停止对未知世界的探索，但即便科技日新月异，在很长一段时间里，人类对世界的理解仍停留在宏观层面，只知道石头是石头、黄金是黄金，而对于万物内在的物质构成却知之甚少。人类需要一双双“眼睛”，带我们去看清微观世界背后的复杂现象。

如果说测序是一把尺，可以用来测量生命的密码；那么质谱就是一杆秤，可以用来称量生命的重量。世间万物皆有重量，质量是一切物质最基本的物理性质之一。为了称重，古代出现过楚“王”字青铜衡、宋代戥秤等，近代有了电子秤，而想要称量微观世界物质，从蛋白质大分子到代谢物组成，甚至小到某种化学元素、一个碱基位点，都可以通过质谱技术来解决。

那究竟什么是质谱（MASS spectrum）？我们可以理解质谱即是根据质量称量出的谱线。不同的物质具有不同的分子量，在电场的作用下带电，可以表现出不同的运动轨迹，最后通过计算质荷比可得到待测物的质谱峰。质谱不但可以对被测物进行定性分析（包括分子质量及结构信息），还可以通过质谱峰强度与被测物含量相关，进行定量分析。

质谱技术是结合物理化学等基础科学的发展而走到今天的，这杆“质谱秤”可谓是整个20世纪最高端的“秤“，它的发展历经多次科学突破，现如今已是医学、科研、工业等众多领域所需要的、最重要的复杂仪器之一。

世界第一台质谱仪最初被命名为“拋物线摄谱仪”，是1912年由英国物理学家、剑桥大学教授Joseph John Thomson研制的。Thomson早在1897年就因发现电子而闻名，并于1906年获得诺贝尔奖。世界第一台质谱仪是根据不同质荷比离子在磁场中回旋半径不同，来进行离子的质量分离和排序，可以提供精确质量数信息。Thomson利用质谱仪发现了第一个非放射性同位素存在的证据。

质谱仪通常被定义为在操作过程中会产生某种质谱的任一装置，其应用促进了同位素的发现、原子量的精确测定、元素和分子结构特性的确立。目前，质谱仪在天文研究、非侵入性国际核能设施监测、化学药学的物质分析和制程监测、生物和生物医学方面都已广泛应用，但因其复杂性和精密性，仍鲜为平民百姓所知。

一台质谱仪的基本结构包括进样系统、离子源、质量分析器、检测器和真空系统。

最开始，科学家们聚焦于质量分析器的改进研发，最早使用的质量分析器是扇形磁场式，它通过改变磁场强度，控制轨道路径，按照离子流出离子源的动能，采用扇形电场聚焦离子。双聚焦质谱仪就是当时结合扇形磁场质量分析器而诞生的。1935年，马陶赫（Marttauch）和赫佐格（R. Herzog）首先研制出双聚焦质谱仪，1940年，尼尔（Nier）设计出单聚焦磁质谱仪。而如今磁质谱在所有质谱产品中属于比较小众的一类，主要应用在无机质谱和同位素质谱领域。

为什么磁质谱不再是主流呢？看下图感受便知。大，不一定就是好，精密小型化才是科技的发展趋势。

紧接着，1953年诞生了两种不同类型的质量分析器，也是今天仍在广泛使用的主流仪器，即四极杆质量分析器和飞行时间质量分析器。

鲍尔（Paul）和斯坦威德尔（Steinwedel）率先提出四极滤质器^[4]，其结构就是在平面上垂直放置的四根等间距的棒状电极。四极杆质量分析器的加工和使用都相对容易，因其尺寸小、检测速度快，特别适合与色谱技术联用。四极杆也可以与其他质谱进行杂交，形成串接质谱，如两个四极杆质量分析器加一个碰撞池就可以衍生出三重四极杆质量分析器（QQQ）。

随后美国公司班迪克斯（Bendix Corporation）的威雷（Wiley）和麦克劳伦斯（Mclarens）于1955年研制出飞行时间质谱仪（Time of Flight Mass Analyzer，TOF）^[3]，并最先将此仪器商业化。

飞行时间质谱仪的主要组成部分是一个没有磁场和电场的离子漂移管，被加速的离子在漂移管中做无场飞行，由于质量数不同，在漂移管中飞行的时间也会有所不同。就好比不同体型的人在同一条跑道上跑步，到达终点的时间不同，这种质量分析器就是按照离子飞行到漂移管收集极上所用时间不同，而进行质量数的分析。飞行时间质谱结构更加简单、无需任何外加电场、扫描速度快，对于测定生物大分子有明显优势，因为质量数高的离子速度慢，更容易测量准确。

Wolfgang Paul和Hans Georg Dehmelt在此基础上，又发明出离子阱技术，并于1989年获诺贝尔物理学奖。离子阱质量分析器与四极杆质量分析器的工作原理类似，很多人认为它们的不同之处是：四极杆是二维的，离子阱是三维的。

离子阱因其拥有结构小巧、质量轻、灵敏度高等特点，并能将离子长期捕获，可以实现多级质谱的功能，既可用于GC-MS、也可用于LC-MS。由于可以做得很小，还可以用作便携式质谱的质量分析器，离子阱在质谱仪的小型化进程中发挥了十分重要的作用。但它也存在一定缺点，由于容纳离子的数量有限，会产生空间电荷效应，分子电离成离子后发生再次碰撞，形成M+1峰。

使精密小型质谱仪成为可能后，人类便不再满足于当前质谱分辨率。因为在天然有机物、复杂地质化合物的研究中，科学家们发现超高分辨率质谱仪将是分析复杂化学混合物不可或缺的工具。

在Ernest Orlando Lawrence因为发明回旋加速器而获得1939年的诺贝尔物理学奖后，人们又利用测量离子的回旋共振频率，发明了世界上最高分辨率的傅里叶变换离子回旋共振质量分析器（FTICR）质谱^[5]。其工作原理是，离子进入磁场中，将进行圆周运动，如果没有能量的损失，当离心力和磁场力相互平衡时，该离子将在这个磁场空间中永不停歇地做圆周运动。

傅里叶变换离子回旋共振质谱的理论分辨率极高，商业化的FTICR-MS分辨率高达1×10⁶以上，这一点是其它质量分析器望尘莫及的。但是，这种质量分析器需要用到超导磁体，需要大量的液氦消耗，仪器售价和运行费用都非常昂贵，不能很好地普及。

时间来到二十一世纪，2000年俄罗斯科学家Makarov发明了轨道阱质量分析器（Orbitrap Mass Analyzer），其形状如同仿棰体，由仿棰形中心内电极和左右2个外仿棰半电极组成。仪器工作时，在中心电极逐渐加上直流高压，在Orbitrap内产生特殊几何结构的静电场。离子进入到Orbitrap室内后，受到中心电场的引力，即开始围绕中心电极作圆周轨道运动，同时离子受到垂直方向的离心力和水平方向的推力，而沿中心内电极作水平和垂直方向的震荡。通过离子旋转振荡产生的镜像电流，经微分放大后由变换器测定各离子的振荡频率，最后计算出分子离子的质荷比。

Orbitrap技术专利被美国公司赛默飞世尔收购，被用于高分辨的质谱分析平台，其Q Exactive系列质谱仪将四级杆的母离子高选择性与高分辨、精确质量的Orbitrap检测相结合，可以实现化合物的鉴定、定量和确证。