ESMO发布ctDNA检测新建议！

2022-7-14 14:25| 编辑: 归去来兮| 查看: 10067| 评论: 0|来源: 基因talks

摘要: 旨在解决ctDNA检测的主要技术问题并提供决策所需的一些质量标准。

尽管ctDNA在理论上可比传统的组织基因分型提供更多关于肿瘤空间和时间异质性的信息，但在常规临床实践中的使用需要仔细注意分析前处理和选择合适的技术，这可能影响最终得到的结果。为此，ESMO精准医学工作组发布ctDNA检测新建议，旨在解决ctDNA检测的主要技术问题并提供决策所需的一些质量标准。

液体活检（LB）是一个广泛的概念，包括ctDNA、CTC和外泌体等，其中以ctDNA的临床应用最为广泛，这主要归因于其微创性具有随时间推移重复采样的潜力。ctDNA的释放被认为与肿瘤生长成正比，生长最快的肿瘤克隆在血浆中脱落的DNA量最多。目前有多种检测、提取和量化ctDNA的技术和模式可供使用，深入了解实验室开发或商业化ctDNA检测分析的临床有效性及实用性，对于解决特定的科学和临床问题至关重要。

2022年7月6日，《肿瘤学年鉴》杂志刊登发表了欧洲医学肿瘤学会（ESMO）精准医学工作组关于癌症患者使用ctDNA检测的新建议，专家组强调了在检测前、阅读报告然后将研究结果转化为临床行动时需要考虑的主要问题和建议，并支持ctDNA作为晚期癌症患者基因分型和治疗选择的标准。此外，在新的ESMO建议中，还就ctDNA在未来的其他可能应用场景提供了一些见解，例如癌症筛查，MRD评估，MR监测和治疗反应的早期评估，但仍然缺乏实用性证据。¹

▲ ESMO精准医学工作组报告：关于癌症患者使用ctDNA检测建议

▲ ESMO：ctDNA检测前、阅读报告时及临床使用时考虑的问题

亮点

Highlights

1）对于晚期癌症患者，经过验证且足够灵敏的ctDNA检测可用于基因分型并指导靶向治疗。

2）当临床需要快速检测结果以做出紧急治疗决策但组织样本不可用时，应考虑使用ctDNA检测进行初始基因分型。

3）由于ctDNA检测的假阴性结果（对基因融合和拷贝数变异检测灵敏度较低），应考虑在ctDNA阴性结果时进行返回式肿瘤检测（Reflex tumor testing，尽可能在组织中复检）。

4）在早期癌症患者中，ctDNA-MRD检测对许多癌症复发具有很高临床有效性；但由于缺乏临床实用性证据（目前没有证据表明ctDNA-MRD检测可用于指导临床治疗），不推荐常规临床实践中使用ctDNA检测MRD。

5）ctDNA检测的其他潜在应用正在研究开发中，不推荐用于常规临床实践，包括通过ctDNA水平的早期动态变化来识别对治疗无反应的患者及癌症筛查等。

ctDNA是肿瘤细胞死亡、凋亡或坏死后释放到血液循环中的DNA，是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小在166bp左右，而ctDNA的片段较短，约为143~145bp左右。其次，血浆ctDNA的半衰期较短（<2h），主要是由肝脏和肾脏清除代谢。ctDNA具有多种潜在的临床应用，包括癌症筛查、早期疾病表征、局部治疗后MRD检测和分子复发（MR）监测；晚期癌症基因分型、治疗效果早期评估、反应监测和耐药机制的识别。

▲ 不同疾病阶段的预期ctDNA水平及在癌症患者中的临床应用

ctDNA检测技术方面建议

● ctDNA检测的采血时间应根据临床情况谨慎选择，因为不同的因素会影响ctDNA的释放（例如，正在接受的治疗、并发的炎症过程及手术）。术后检测ctDNA-MRD，理想情况下应该在术后至少1周进行，对于愈合时间较长的大手术，可能需要2周或更长时间。晚期癌症基因分型，在积极治疗有效或无进展肿瘤中应避免采血，以尽量减少假阴性结果。

● 在血液样本采集管选择时，应根据ctDNA处理的时间和所使用的检测方法进行选择（例如，选择EDTA采血管还是cfDNA采血管）。

● 如果血浆样本暂不进行ctDNA提取，应长期储存在 -80℃，温度变化最小，并尽可能减少连续的冻融。

● 假阴性（实际存在于肿瘤中但未检测出的变异）是ctDNA检测的一个重要问题，可能是血浆ctDNA水平低、检测灵敏度不足或“非脱落”肿瘤（non-shedding tumor，即肿瘤本身不释放ctDNA）。

● CHIP（克隆性造血）突变是ctDNA检测中假阳性的常见原因，因此，建议对血浆ctDNA和白细胞DNA进行同步检测分析，进而排除CHIP突变。

● ctDNA可能会检测到癌症易感基因的致病性胚系变异（例如，BRCA1，BRCA2，PALB2），并且此类变异的检测需要使用经过验证的检测方法进行返回式检测，以确认体系变异和胚系变异。

● 未来，临床基因分型检测应适用于评估肿瘤纯度，以便对未检测到的结果进行可靠性预测，并可靠的进行真阴性预测。这可以通过生物信息分析来实现，例如检测一个替代肿瘤，而不是CHIP，衍生突变具有足够高的等位基因比例，或正交纯度分析。

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