开发｜什么是合理的可能替代终点

合理的可能替代终点是一种有强有力的机制和/或流行病学理由支持的终点，其对替代终点的影响预计将与临床试验中用于评估临床收益的终点相关，但没有足够的临床数据表明它是一个有效的替代终点。

这类终点可用于药物的加速审批，也可能用于医疗器械的审批或许可。在加速批准药物的情况下，已要求进行上市后确认试验，以验证和描述对不可逆转的发病率、死亡率或其他临床收益的预期效果。

➤   6个月的随访治疗结果（即痰液培养状况和感染复发率）被认为有可能预测肺结核的解决，并支持加速批准治疗肺结核的药物。

➤   地中海贫血引起的铁超载患者的铁储存量减少，被认为有理由预测体内铁超载引起的输血相关不良事件的减少，并支持加速批准治疗非输血依赖型地中海贫血（NTDT）的药物。

➤   某些癌症类型的肿瘤缩小（反应率）和无进展生存期的放射学证据被认为有可能预测某些疗法对总生存期的改善，并支持加速批准治疗这些癌症类型的药物。

➤   碱性磷酸酶（ALP）在12个月内有明显改善的生化证据，被认为有可能预测肝脏移植或死亡的风险降低，并支持/作为评估加速批准治疗原发性胆汁性肝硬化和对熊去氧胆酸（UDCA）反应不足的成人药物的疗效的基础，或作为不能耐受UDCA的原发性胆汁性肝硬化成人的单一疗法。

➤   功能型肺炎链球菌血清型特异性抗体，通过嗜酸细胞活性（OPA）测定，被认为有可能预测肺炎球菌肺炎和侵入性疾病的预防，并支持加速批准成人肺炎球菌预防性疫苗。

对作为替代终点的三类终点需要进行区分（即经过验证的替代终点、合理的可能替代终点和候选替代终点）。这些类别描述了根据临床验证的水平，如何在监管决策中使用这些终点。本文考虑在此背景下使用“合理的可能替代终点”这个术语。

检验新的医疗干预措施疗效的随机临床试验，将临床获益的衡量标准作为主要终点，为临床获益提供了最高水平的证据，但直接证明终点获益的时间和资源往往是巨大的。

通常情况下，对替代终点的影响是有吸引力的，因为它们可以比对临床结果的影响更迅速或更容易地被检测到，或者可能更少地被侵入，而且所需的病人往往更少。在对某一严重疾病没有有效的治疗方法的情况下，使用替代终点方法可以使患者的病情得到改善。

在对严重疾病没有有效治疗的情况下，使用替代终点可以将新的治疗方法更快地带给需要的人。对替代终点的影响并不提供一种疗法的临床收益的直接证据。合理的替代终点有时不能预测实际的收益。这种局限性强调了上市后研究的重要性，以确认药物的临床效益。

药品和生物制品的加速审批受regulations stated第21章第314部分H分节、第21章第601部分E分节和经Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of 2012第901条修订的Food, Drug and Cosmetic Act第506（c）条中所述的法规管辖。

在加速审批途径下考虑在美国销售的药物（或生物制品）的合格标准是，该药物旨在治疗严重或威胁生命的疾病，并提供比现有疗法更有意义的治疗效果。

然后，批准可以基于对一个替代性终点的影响的证明，该替代性终点有可能预测临床收益，或基于一个中间临床终点，该终点可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量，并有可能预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响或其他临床收益。

预计将有经验性证据表明，用药后观察到的生物标志物变化有可能预测临床获益。这种经验性证据是针对疾病的，并取决于疾病的自然史。支持使用合理的替代终点经验性证据的充分性是基于疾病和生物标志物之间关系的生物学合理性以及支持这种关系的生物标志物观察变化的大小。