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开发|什么是安全生物标志物

2022-4-28 14:56| 编辑: 归去来兮| 查看: 1325| 评论: 0|来源: 诊断科学 | 作者:认真的刘博

摘要: 在接触医疗产品或环境有害物质之前或之后测量的生物标志物,作为一种不利影响,表明其毒性的可能性、存在或程度。


01

定义


在接触医疗产品或环境有害物质之前或之后测量的生物标志物,作为一种不利影响,表明其毒性的可能性、存在或程度。


02

示例


➤   肝脏转氨酶和胆红素可作为评估潜在肝脏毒性的安全生物标志物[6]。

➤   血肌酐可作为安全生物标志物,当评估服用影响肾功能药物的患者时,以监测肾毒性[11]。

➤   血钾在评估服用利尿剂(水平下降)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)或醛固酮拮抗剂(水平上升)的患者时可作为安全生物标志物[3,5]。

➤   尿液中的肾脏生物标志物(Kim-1、白蛋白、总蛋白、β2微球蛋白、尿液中的Clusterin、尿液中的Trefoil Factor 3和尿液中的Cystatin C)可作为动物研究中的安全生物标志物,用于检测急性药物引起的肾脏毒性,无论是肾小管还是肾小球的相关参与[8.9]。

➤   中性粒细胞计数可作为安全生物标志物,当评估接受细胞毒性化疗的患者时,以调整剂量,确定是否需要中断治疗,或考虑使用生长因子[4,7]。

➤   校正的QT间期(QTc)可作为安全生物标志物,用于评估药物诱发心动过速的可能性[2,10]。

➤   HLA-B*1502等位基因可作为安全生物标志物,在开始卡马西平治疗前筛选患者,因为具有该等位基因的患者发生严重和致命皮肤反应的风险增加。HLA-B*1502等位基因几乎只存在于有亚洲广大地区血统的人身上。等位基因检测呈阳性的患者不应使用卡马西平治疗,除非其益处明显大于风险[1]。


03

详解


医疗干预和环境暴露可能具有不良的、潜在的有害的或明显的毒性作用。所有安全生物标志物的共同点是能够检测或预测这些药物或暴露的不良影响。


在某些情况下,毒性是由生物标志物的检测或变化发出的信号,允许在毒性变得严重之前修改剂量或中断治疗,例如,在使用氯氮平时测量粒细胞计数或在使用利尿剂时测量血清钾(见监测生物标志物)。


在其他情况下,安全生物标志物可以指示需要的治疗,例如,使用利尿剂的低钾血症可以指示需要补充钾,使用醛固酮拮抗剂的高钾血症可以指示需要调整剂量或增加循环利尿剂。


许多药物都需要定期监测此类生物标志物,以确保其潜在的毒性被发现和管理。理想情况下,安全生物标志物会在临床症状出现之前和任何不可逆的损害发生之前发出发展中的毒性信号,如药物引起的器官损伤。


这方面的例子包括监测可导至肌肉损伤的药物的肌酸磷酸激酶,监测潜在的肾毒性药物的血清肌酐,以及监测潜在的肝毒性药物的转氨酶。有时对生物标志物的影响表明潜在的严重毒性(即使是罕见的)。


观察到即使是少数转氨酶升高并伴有胆红素升高的患者,也预示着严重肝损伤的发生(例如,“Hy's Law”),这是大多数药物不可接受的风险。


此外,安全生物标志物可用于识别因存在重大安全风险而不应启动特定疗法的患者。


例如,代谢酶的缺陷可以识别出有毒性风险的个体,除非减少药物剂量,或者识别出由于不能制造活性代谢物而对关键治疗没有反应的患者。


例如,硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)的基因型被用来识别不应给予6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤的患者,因为可能发生高药物浓度导至的严重毒性;HLA-B*5701患者由于超敏反应不应给予阿巴卡韦。


在人群层面上,生物标志物的测量可以确定受某些环境因素影响的人,促使公共卫生政策或干预措施来控制或减轻风险。


例如,可以评估血清中的铅含量以检测铅的暴露,或者评估尿液中的可替宁含量以检测尼古丁的暴露(即香烟烟雾)。环境安全生物标志物评估的结果可以启动对暴露源的搜索,随后进行公共卫生干预。



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参考文献


[1]       Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, Wu JY, Chen YT. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004 Apr 1;428(6982):486doi: 10.1038/428486a. PubMed PMID: 15057820.

[2]       International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. E14 Implementation Working Group. ICH E14 guideline: the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Questions and answers (R3). 10 December 2015. Accessed December 2016. Available at: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E14/E14_Q_As_R3__Step4.pdf

[3]       James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507–20.doi: 10.1001/jama.2013.284427. PubMed PMID: 24352797.

[4]       Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, Spivak JL, Bennett CL, Bohlius J, Evanchuk D, Goode MJ, Jakubowski AA, Regan DH, Somerfield MR; American Society of Clinical Oncology. American Society of Hematology. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 20;28(33):4996–5010.doi: 10.1200/JCO.2010.29.2201. PubMed PMID: 20975064.

[5]       Roush GC, Sica DA. Diuretics for Hypertension: A Review and Update. Am J Hypertens. 2016 Oct;29(10):1130–7.doi: 10.1093/ajh/hpw030. PubMed PMID: 27048970.

[6]       Senior JR. Evolution of the Food and Drug Administration approach to liver safety assessment for new drugs: current status and challenges. Drug Saf. 2014 Nov;37 Suppl 1:S9–17.doi: 10.1007/s40264-014-0182-7. PubMed PMID: 25352324.

[7]       Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, Goldberg JM, Khatcheressian JL, Leighl NB, Perkins CL, Somlo G, Wade JL, Wozniak AJ, Armitage JO; American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3199–212.doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488. PubMed PMID: 26169616.

[8]       U.S. Food and Drug Administration. Review of Qualification Data for Biomarkers of Nephrotoxicity Submitted by the Predictive Safety Testing Consortium. January 16, 2009. Accessed October 2016. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugDevelopmentToolsQualificationProgram/UCM382536.pdf

[9]       U.S. Food and Drug Administration. Review of Qualification Data for Biomarkers of Nephrotoxicity Submitted by the ILSI-HESI Nephrotoxicity Working Group. September 13, 2010. Accessed October 2016. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugDevelopmentToolsQualificationProgram/UCM382527.pdf

[10]   U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. October 2005. Accessed December 2016. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm073153.pdf

[11]   Wasung ME, Chawla LS, Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin Chim Acta. 2015 Jan 1;438:350–7.doi: 10.1016/j.cca.2014.08.039. PubMed PMID: 25195004.


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