开发｜什么是反应生物标志物

2022-3-22 17:02| 编辑: 归去来兮| 查看: 6547| 评论: 0|来源: 诊断科学 | 作者：认真的刘博

摘要: 01定义用于显示暴露于医疗产品或环境有害物质的个人，发生了潜在的有益或有害的生物反应的生物标志物。药效生物标志物：一种反应生物标志物，表示医疗产品或环境有害物质对生物活性的影响，不一定对疗效 ...

定义

用于显示暴露于医疗产品或环境有害物质的个人，发生了潜在的有益或有害的生物反应的生物标志物。

➤ 药效生物标志物：一种反应生物标志物，表示医疗产品或环境有害物质对生物活性的影响，不一定对疗效或疾病结果做出结论，也不一定将这种活性与既定的作用机制联系起来。药效生物标志物的潜在用途包括建立概念证明、协助剂量选择或测量对医疗产品或环境有害物质的反应，包括作为潜在伤害的衡量标准。在某些情况下，这种措施可能是临床试验的次要终点，并可能在标签中描述；

➤ 替代终点生物标志物：一种反应生物标志物，是临床试验中用来替代直接衡量病人感觉、功能或生存状况的终点。替代终点本身并不衡量主要利益的临床效益，而是根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据来预测该临床效益或损害。

从美国监管的角度来看，替代终点和潜在的替代终点可以通过临床确认的程度来描述：

➤ 经过确认的替代终点；

➤ 有理由相信的替代终点；

➤ 候选替代终点。

实例

将一个生物标志物用作药效生物标志物或替代终点取决于其具体的使用环境，正如下面的例子所证明的那样。

2.1、药效生物标志物

➤ 当评估系统性红斑狼疮患者以评估对B淋巴细胞刺激物抑制剂的反应时，循环B淋巴细胞可被用作药效生物标志物[16]；

➤ 在评估囊性纤维化患者时，可将氯化汗液作为药效生物标志物，以评估对囊性纤维化跨膜调节器（CFTR）增效剂的反应[5, 12]；

➤ 在评估病人对预防血栓形成的华法林治疗的反应时，国际正常化比率（INR）可作为药效生物标志物[6]；

➤ 在评估1型粘多糖病患者对酶替代疗法的反应时，可将尿液中的糖胺聚糖水平作为药效生物标志物[8]；

➤ 在评估体外膜氧合（ECMO）对心脏功能的影响时，左心室射血分数可作为药效生物标志物[9]；

➤ 通过正电子发射断层扫描（PET）可视化的氟雌二醇F18水平可作为药效生物标志物，用于检测复发性或转移性乳腺癌患者的雌激素受体（ER）阳性病变对内分泌治疗的反应[11]；

➤ 磷酸化AKT水平可作为药效生物标志物，在评估抗癌PI3K抑制剂的靶向参与时，在配对的肿瘤样本中测量对下游PI3K信号的抑制，用于评估对这些药物的反应[14]；

➤ 高敏C反应蛋白、白细胞介素-6、纤维蛋白原、可溶性细胞间粘附分子-1）和氧化应激生物标志物（F2-异前列腺素），在评估与以前或现在使用烟草或ENDS（电子尼古丁输送系统）相关的炎症时，可能被用作药效生物标志物[3]。

2.2、替代终点生物标志物

➤ 血红蛋白A1c（HbA1c）的减少是一个有效的替代终点，用于减少与糖尿病相关的微血管并发症，并被用作批准用于治疗糖尿病的药物的基础[1]；

➤ HIV-RNA减少是人类免疫缺陷病毒（HIV）临床疾病控制的有效替代终点，已被用作批准治疗HIV药物的基础[4]；

➤ 低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的降低是减少心血管事件的有效替代终点，已被用作批准他汀类药物和其他降LDL药物的基础，如PCSK9抑制剂和依折麦布[17]；

➤ 血压降低是降低中风、心肌梗死和死亡率的有效替代终点，已被用作批准药物和治疗高血压的医疗器械关键试验的基础[7]；

➤ 在充分和良好控制的研究中，12个月时碱性磷酸酶（ALP）有临床意义的改善的生化证据，被认为是预测肝脏移植或死亡风险下降的合理可能的替代终点，并支持/成为加速批准治疗成人原发性胆汁性肝硬化的药物的疗效评估基础[15]；

➤ 治疗6个月后的结果（即痰培养状态和感染复发率）被认为是预测肺结核解决的合理可能的替代性终点，并支持加速批准治疗肺结核的药物[13]；

关于更多合理可能和有效的替代终点例子，请参见作为药物批准或许可基础的替代终点表[19]。

详解

反应生物标志物用于显示暴露于医疗产品或环境有害物质的个体发生了潜在的有益或有害的生物反应。

药效生物标志物是一种反应生物标志物，它表明医疗产品或环境有害物质的生物活性，但不一定能对疗效或疾病结果得出结论，也不一定能将这种活性与既定的作用机制联系起来。

在早期阶段的临床试验中，通常很难通过统计学上的力量来证明临床结果的有意义的变化，而且许多临床结果需要经过很长一段时间才能证明有意义的变化。

药效生物标志物可能有助于建立概念证明，即一种医疗产品在人体中产生药理反应。

这一信息可用于更具体地指导剂量反应研究，以确定在评估临床结果的试验中应考虑哪些剂量。例如，B淋巴细胞抑制被用来寻找最大限度减少这种细胞群所需的B淋巴细胞靶向疗法的剂量，这被认为是这些药物治疗癌症的临床效益的基础。

药效生物标志物可以提供靶点参与的证据；然而，可能并不总是能够将药剂的直接生物效应与疾病或医疗条件的自发变化分开。

反应生物标志物的一个重要用途是作为潜在伤害的生物标志物（BOPH），测量与暴露造成的伤害一致的效果。其中包括早期的生物效应，形态、结构或功能的改变，以及临床症状[18]。

BOPH的一个新兴应用是在缺乏长期流行病学证据的情况下，作为反应生物标志物评估新的和新型烟草产品的潜在健康风险。一组生物标志物，而不是单一的生物标志物，可能是代表烟草导至疾病的多种机制所必需的[2]。

旨在预测临床试验中的临床效益的反应生物标志物，可根据证据水平被视为候选的、合理的、或有效的替代终点。

在医疗产品开发之外，反应生物标志物也可用于临床护理环境。

反应生物标志物在临床实践中的主要作用是指导医疗产品的剂量或继续使用。例如，生物标志物HbA1c被用来评估抗高血糖药治疗后的糖尿病控制情况。

这种生物标志物可用于衡量反应水平，以便改变个别药物的剂量，或确定是否需要增加、减少或替换疗法。

同样，凝血生物标志物被用来监测华法林治疗，并调整剂量，使生物标志物保持在特定范围内。

因为这些生物标志物已被证明与心房颤动的临床结果相关，测量凝血参数和调整华法林剂量可以减少出血并发症的可能性，降低中风的可能性。在临床上几乎所有的案例中，都会对反应生物标志物进行监测，因为生物标志物与临床结果之间存在或被认为存在联系。

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