2021年合成生物学年度十大进展趋势

2022-3-1 14:41| 编辑: 归去来兮| 查看: 3834| 评论: 0|来源: 转化子Transformants | 作者：sll1352

摘要: 小编：一年一度的合成生物学进展趋势评选，已经4年了（过往的可以看下我昨天的公众号消息），少部分预测的趋势可能停滞了，但大部分仍在不断发展中，有学术的发展，有落地的产业实践。话不多说，来看看我今年评选的 ...

小编：

一年一度的合成生物学进展趋势评选，已经4年了（过往的可以看下我昨天的公众号消息），少部分预测的趋势可能停滞了，但大部分仍在不断发展中，有学术的发展，有落地的产业实践。话不多说，来看看我今年评选的十大趋势吧！这些趋势我想不仅仅是今年的重大突破，更是未来会是大量投入的研究方向。

本文不构成任何投资建议，只是根据小编对进展文献的归纳和“个人偏好”，任性的得出学术上的趋势。

预测与设计蛋白质

当之无愧，蛋白质结构预测也是《Science》评选的2021年十大科技突破之首！

蛋白质的结构其实就是一个个连成的氨基酸长链在三维空间的折叠状况，正确的空间形态是功能行使的必要状态。蛋白质结构的获知，对药物的发现、机理的研究、蛋白质的改造等等至关重要。令人不可思议的是，蛋白质的一级结构（也就是几十到上千氨基酸的排列）由DNA决定，而蛋白质的三维结构是由一级结构的理化性质决定的。基于这一点，任何蛋白质的结构都可以预测，然而，并不那么容易。

今年7月，人工智能团队Deepmind宣布，已经利用AI——Alphafold预测了人类表达的几乎所有蛋白质的结构，以及其他20种生物几乎完整的蛋白质组。AI预测蛋白质结构将实现广泛应用，提供对基础生物学的见解并揭示潜在的药物靶点。8月，研究人员使用Alphafold2绘制了近200种与DNA结合的蛋白质结构图。现在，科学家正使用Alphafold2来模拟奥密克戎变体刺突蛋白突变的影响。通过在蛋白质中插入更大的氨基酸，突变改变了它的形状——也许足以阻止抗体与其结合并中和病毒。当然，预测蛋白结构还没有到终点，蛋白质的相互作用，小分子、辅因子的相互作用，机理的解读与设计改造等等还没有达到100分。

这里，我额外加入了设计蛋白质的进展。创造自然界中不存在的蛋白质，让它们根据人们的意愿折叠成特定的空间结构并行使比自然界中更好的功能、甚至完全没有的功能！在预测蛋白质结构和设计的结合下，这将是未来的大趋势，无限的想象空间！

代表性文献：

Nature. 2021 Dec 1. doi: 10.1038/s41586-021-04184-w.

通过深度网络“幻觉”从头蛋白质设计。De novo protein design by deep network hallucination.

利用深度神经网络预测氨基酸序列残基间距离在蛋白质结构预测方面取得了相当大的进展。在这里，我们调查这些网络捕获的信息是否足够丰富，以产生新的折叠蛋白质，其序列与用于训练模型的自然产生的蛋白质无关。我们随机生成氨基酸序列，并将其输入trRosetta结构预测网络中，预测起始残基-残基距离图，与预期的一样，该图是非常无特征的。然后在氨基酸序列空间中进行蒙特卡罗采样，优化网络预测的残基间距离分布与所有蛋白质平均背景分布之间的差异(Kullback-Leibler divergence)。从不同的随机起始点进行优化，产生了跨越广泛序列和预测结构的新蛋白。我们获得了129个网络“幻觉”序列的合成基因，并在大肠杆菌中表达和纯化了蛋白；其中27种蛋白质圆二色光谱与幻觉结构一致。我们确定了三种产生幻觉的蛋白质的三维结构，其中两种是通过x射线晶体学，一种是通过核磁共振，这些与产生幻觉的模型非常吻合。因此，通过训练预测天然蛋白质序列结构的深层网络可以反过来设计新的蛋白质，而且这种网络和方法应该与传统的基于物理的模型一起为具有新功能的蛋白质的从头设计做出贡献。

J Mol Biol. 2021 Jul 20:167160. doi: 10.1016/j.jmb.2021.167160.

从头合成蛋白设计简史：最小、合理和计算。A brief history of de novo protein design: minimal, rational, and computational.

蛋白质设计已经成熟。在20世纪80年代和90年代，重新设计蛋白质的主要动机是测试我们对蛋白质折叠问题的信息方面的理解;即，蛋白质序列如何决定蛋白质的结构和功能?这就需要采用最小和合理的设计方法，利用化学原理和/或生化知识对设计中每个残留的放置进行推理。在那个时候，尽管有一些明显的例外，计算机辅助设计的使用并不普遍。在过去的二十年里，情况发生了转变，计算蛋白质设计已经确立。在这里，我通过一个已经解决到原子分辨率并存储在蛋白质数据库中的从头蛋白质结构的时间表来说明这一进展。由此可见，理性和计算设计的影响是相当大的:更复杂和更复杂的设计正在被瞄准，许多被解决到原子分辨率。此外，我们生产和操纵合成蛋白的能力已经进步到一定程度，在体外和细胞中提供了天然蛋白功能的现实替代品。此外，非专业人士也越来越容易获得计算蛋白质设计。这一切都回避了一个问题:简约和理性的设计方法还有存在的空间吗?而且，作为一个整体，新兴的蛋白质设计领域面临着什么挑战?

Nature. 2021 Jan 6. doi: 10.1038/s41586-020-03120-8.

生物活性二元蛋白质二维材料的设计。Design of biologically active binary protein 2D materials.

有序的二维阵列，如S-layers和设计的类似物引起了生物工程师的兴趣，但是除了由柔性链接器形成的单一晶格外，它们仅由一种蛋白质组成。由两个部件组成的材料在调制装配动力学和合并更复杂的功能方面具有相当大的潜在优势。在这里，我们描述了一种计算方法，通过设计双面蛋白构建块之间的刚性界面来生成共组装二元层，并使用它来设计p6m晶格。所设计的阵列组件在毫摩尔浓度下是可溶的，但当在纳米摩尔浓度下组合时，它们会迅速组装成几乎相同于体外和细胞计算设计模型的微晶阵列，而不需要二维支持。由于材料是从头开始设计的，这些成分很容易被功能化，其对称性也可以重新配置，从而形成具有可区分表面的配体阵列，我们证明这可以驱动广泛的受体聚集、下游蛋白质补充和信号传递。利用支持双分子层的原子力显微镜和活细胞的定量显微镜，我们证明了在膜上组装的阵列具有组分化学计量学和结构类似于体外形成的阵列，因此我们的材料可以使基本无序的底物(如细胞膜)具有秩序。与之前描述的细胞表面受体结合组件(如抗体和纳米笼)不同，我们发现在细胞表面组装的大型阵列以一种可调节的方式抑制内吞作用，这对于延长受体接合和免疫逃避具有潜在的治疗意义。我们的工作为合成细胞生物学提供了基础，其中多蛋白宏观尺度材料被设计来调节细胞反应，重塑合成和生命系统。

Science. 2021 Feb 19;371(6531):eabc8182. doi: 10.1126/science.abc8182.

跨膜β桶的从头设计。De novo design of transmembrane β barrels.

跨膜β-桶蛋白（TMBs）对单分子分析技术非常感兴趣，因为它们可以自发地折叠和插入膜并形成稳定的孔隙，但通过重新利用天然TMBs可以实现的孔隙特性范围是有限的。我们利用从头计算设计的力量，加上 "假设、设计和测试 "的方法来确定TMB的设计原则，特别是负设计对慢速β片组装的重要性。我们设计了新的八股TMB，与已知的TMB没有同源性，可以可逆地插入和折叠到合成脂质膜中，并且具有与计算模型非常相似的核磁共振和X射线晶体结构。这些进展应该能够为广泛的应用定制设计孔隙。

核酸药与核酸疫苗

核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的DNA或RNA片段，现在也开始有一些类似DNA或RNA骨架的化学合成相似物或修饰。本质上来说，他们可以像4个字母的代码一样设计，合成简单，相比其他分子或蛋白药物，更容易数据化和更新迭代。核酸药物机理有多种，但基本上就是能够直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病作用。自1998年第一个核酸药物福米韦生钠（fomivirsen sodium）上市以来，已有多个核酸药物相继被批准用于临床治疗。

核酸疫苗，当然目前最火的莫过于用于新冠病毒免疫的mRNA疫苗。mRNA表达特定抗原并定向诱导免疫反应。同样的，虽然机理跟核酸药物不同，但同样的特点是，设计和生产更简单，更容易数据化和更新迭代。

相信之后还会有大批的公司去测试各种核酸药/疫苗，除了提高设计能力、迭代能力外，递送系统、修饰等也是重点考虑的问题。

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