流式专题：PD-1检测在肿瘤中的应用

越来越多研究发现，免疫抑制是肿瘤成功逃脱免疫系统监视和追杀的主要助力，而且随着肿瘤进展，肿瘤微环境中的免疫抑制现象也越来越强。而PD-1/PD-L1通路是比较重要的免疫抑制通道。

PD-1是T细胞耗竭的主要标志物。在肿瘤微环境（TME）中，效应T细胞上表达的的PD-1和肿瘤细胞表达的PD-L1结合，导至TCR近端信号分子去磷酸化，减弱TCR和CD28信号，最终促进T细胞凋亡、无反应性和功能衰竭，从而让肿瘤细胞逃脱免疫系统的追杀。

现在我国获批的PD-1抑制剂已经有8款产品（包括6款国产和2款进口），被应用于非小细胞肺癌、头颈部癌、黑色素瘤、肝细胞癌等癌症的治疗。它们主要通过阻断PD-1/PD-L1通路来增强抗肿瘤反应，从而杀死肿瘤细胞。

研究人员检测卵巢癌组织标本和癌旁正常卵巢组织标本的PD-1表达发现，卵巢癌组织中PD-1的阳性表达率明显高于癌旁的正常卵巢组织，且随着手术病理分期越晚，PD-1的阳性表达率越高，患者预后越差。

表：不同临床病理特征的卵巢癌组织中PD-1阳性表达率比较

图：PD-1表达阳性和阴性的卵巢癌患者的生存曲线

结果表明，PD-1的高表达不仅是卵巢癌患者预后不良的指标，同时，也为临床更有效治疗卵巢癌开辟新的靶点提供了一定的理论依据。

对多发性骨髓瘤(MM)患者的骨髓(BM)PD-1+T细胞水平分析发现，复发/难治性MM患者BM中PD-1+T细胞水平分别显着高于新诊断、部分/完全缓解MM和健康对照组。此外，高危MM患者的PD-1+T细胞水平高于低危患者。经过治疗后，PD-1+T细胞水平显著下降。结果表明，PD-1+T细胞高水平与MM患者的不良预后有关，可用作生物标志物来反映肿瘤治疗质量和预后。

图：MM患者BM中T细胞中的PD-1表达

图：治疗前后的PD-1+T细胞水平对比

（1）血清PD-1水平越高，患者抗PD-1效果越差

在接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中，研究人员发现，治疗基线时血清PD-1升高与抗PD-1的最佳总缓解率(BOR)受损有关（如下图，血清PD-1浓度越高，患者治疗疗效越差）。且基线PD-1血清水平与接受抗PD-1治疗的患者的无进展生存期和总生存期相关。研究结果表明PD-1是一种有效的血清生物标志物，可用于预测黑色素瘤患者PD-1抑制剂治疗的结果。

图：接受PD-1抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者的PD-1浓度与BOR的相关性

备注：CR，完全缓解率；PR，部分缓解率；SD，病情稳定；PD，病情进展。

（2）PD-1表达水平与手术治疗效果有关

对肺转移瘤切除术(PM)治疗的肺转移结直肠癌患者的外周血PD-1表达分析时，研究发现，PD-1表达常见于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。TIL高表达PD-1与总生存期受损相关。PD-1低表达患者的平均生存期为78个月，而PD-1高表达的平均生存期只有35个月。提示，PD-1阳性表达的TIL是肺转移结直肠癌的一种有效预后标志物，也可以通过检测其水平为患者是否适合PD-1治疗提供参考依据。

图：PD-1低表达和高表达与总生存期的关系

可以通过流式快速、高通量检测PD-1水平，用于评估肿瘤进展状况以及预后情况，评估抗PD-1治疗的疗效和肿瘤手术预后，筛选适合抗PD-1治疗的患者等。

参考文献：

[1]Dunn G P , Bruce A T , Ikeda H , et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape.[J]. Nature Immunology, 2002, 3(11):991-998.

[2]鞠策,高景春,张朋新,等.PD-1和PD-L1在卵巢上皮性癌组织中的表达及其意义[J] .中华妇产科杂志, 2020, 55(8) : 529-534. 

[3]Yali Chang, Yang Jiang,et al.Bone marrow PD-1 positive T cells reflect tumor mass and prognosis in multiple myeloma[J]Int J Clin Exp Pathol.2018,11(1):304-313.

[4]Ugurel S, Schadendorf D, et al.Elevated baseline serum PD-1 or PD-L1 predicts poor outcome of PD-1 inhibition therapy in metastatic melanoma[J].Ann Oncol. 2020,31(1):144-152.

[5]Dagmar Kollmann, Thomas Schweiger,et al.PD1-positive tumor-infiltrating lymphocytes are associated with poor clinical outcome after pulmonary metastasectomy for colorectal cancer[J].Oncoimmunology.2017,6(9):e1331194.