NGS并没有过度炒作：MSK-IMPACT已经检测了65,000个样本，而且还在增加！

肿瘤精准医疗是利用个体的基因信息对肿瘤进行个性化管理。基因检测已成为临床肿瘤护理的必要条件。¹ 2017年的调查数据显示，超过75%的肿瘤学家使用二代测序（NGS）检测来指导癌症治疗。² NGS已成为将基因组测序应用于临床实践的宝贵工具。

2017年11月15日，FDA批准纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）基于NGS技术的肿瘤多基因性能检测试剂MSK-IMPACT上市，该产品作为一种检测468个肿瘤靶标的综合突变分析产品，明确不用于伴随诊断用途，仅供MSKCC有资质的专业人员根据专业指南进行使用。³

FDA对MSK-IMPACT的批准为学术科研和商业实验室开发NGS检测产品树立了先例。

2021年10月7日，FDA又为MSKCC的基因数据库开了绿灯，批准将MSKCC的OncoKB部分数据库列为第一个被纳入公共人类遗传变异数据库的肿瘤突变数据库，可以解释肿瘤突变对预测药物反应的有效性。⁴

OncoKB 作为一种工具来帮助医生了解特定基因中的哪些突变是重要的，并且可以预测特定药物的敏感性或耐药性。

尽管NGS技术和用于识别体系和胚系变异的生物信息学管道发展迅速，但在有效实施用于临床决策的结果解释方面仍然存在重大障碍，包括临床医生NGS知识不足，培训不足及对NGS结果使用的信心不足。^5,6

NGS有没有被过度炒作？

纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）医学肿瘤学家和实验室科学家（Marie-Josée 和 Henry R. Kravis 分子肿瘤学中心主任）David B. Solit 表示：“一些专家认为二代测序（NGS），以及更广泛的精确肿瘤学，都是夸大其词。根据我们的经验，肿瘤NGS的结果直接决定了大约40%的晚期癌症患者的治疗。”

NGS并没有过度炒作。

在MSKCC，临床肿瘤医生已经使用MSK-IMPACT的NGS平台检测分析超过65,000个样本，并且这个数字每天都在增加，即使受新冠肺炎（COVID-19）的影响，这个数字依然在增加。

MSKCC：建议所有晚期癌症患者都应考虑肿瘤NGS检测。

NGS检测历来被视为针对一部分患者的用药伴随诊断检测，特别是那些需要系统靶向治疗的患者。这低估了它的临床价值。肿瘤NGS检测在以下几个方面也至关重要：

1）诊断：确保正确的癌症类型诊断，这会影响有关手术、放疗和化疗的决策（例如，肉瘤亚型的确定）；

2）预后：了解患者的复发风险和癌症特异性死亡率（例如，肺腺癌中的KRAS突变）；

3）遗传：评估可遗传的胚系变异（例如，Lynch综合征）。

MSKCC：为什么没有更多的患者受益于肿瘤NGS检测？

主要原因是迄今为止，MSKCC的检测发现：肿瘤患者的大多数变异是常见突变，如TP53、TERT、APC和NF1，目前还没有有效的靶向疗法。要提高受益者的比例，就需要开发新药。开发新的靶向疗法是MSKCC许多研究实验室和临床医生的重心。

MSKCC：肿瘤-正常配对测序是最优方法。

越来越明显的是，对“正常”样本进行同步分析，可确保突变不是源于克隆造血的胚系突变或体系突变。

MSKCC：ctDNA-NGS优缺点？与组织检测互补还是竞争？

与肿瘤组织NGS相比，血浆ctDNA-NGS检测有一些明显的好处。血液样本更容易获得，周转时间也更短。重复样本也更容易采集，可以更好地反映肿瘤-肿瘤的异质性。ctDNA-NGS检测确实有一些缺点，就是必须在更深的层次上进行测序，这意味着每个基因的测序成本更高，而且通常分析的基因更少。由于肿瘤DNA脱落率低，有可能出现假阴性结果。敏感性因变异类型而异，错义突变多于缺失突变。最后，克隆造血可能会混淆结果。

鉴于这些优缺点，肿瘤组织和血浆ctDNA-NGS检测很可能被证明是互补的，而不是竞争的方法。临床医生将需要学习如何识别初始ctDNA可能因肿瘤衍生的血浆DNA分子量过低而错过关键改变的病例。在MSKCC，他们使用的液体活检测试称为MSK-ACCESS，可捕获选自MSK-IMPACT的129个基因，用于高灵敏度、非侵入性癌症基因组分析和疾病监测。

MSKCC：NGS检测的下一步该何去何从？

关键的下一步是持续收集参与MSKCC前瞻性测序计划的数万名癌症患者的临床治疗和结果数据。因为我们需要更好地理解为什么癌症患者从当前的治疗中获得不同的益处。这种理解将加速对现有治疗方法无法治愈的患者开发更有效的治疗方法，并为那些通过现有方法治愈的患者开发毒性更小的治疗方法。

癌症是一种基因组疾病，因此治疗策略基于基因组变化是合理的。尽管要全面实现癌症精准医疗还有很多问题需要解决，但似乎我们总体上朝着改善癌症患者预后的正确方向前进。对于临床医生来说，了解基于NGS的基因组检测的效用很重要，因为这将有助于患者接受个体化的治疗。

参考资料： 

1.MacConaill LE: Existing and emerging technologies for tumor genomic profiling. J Clin Oncol 31:1815-1824, 2013

2.Freedman AN, Klabunde CN, Wiant K, Enewold L, Gray SW, Filipski KK, Keating NL, Leonard DGB, Lively T, McNeel TS, Minasian L, Potosky AL, Rivera DR, Schilsky RL, Schrag D, Simonds NI, Sineshaw HM, Struewing JP, Willis G, de Moor JS. Use of Next-Generation Sequencing Tests to Guide Cancer Treatment: Results From a Nationally Representative Survey of Oncologists in the United States. JCO Precision Oncology 2018 :2, 1-13

3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-unveils-streamlined-path-authorization-tumor-profiling-tests-alongside-its-latest-product-action

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-recognizes-memorial-sloan-kettering-database-molecular-tumor-marker-information

5.Gray SW, Hicks-Courant K, Cronin A, et al: Physicians’ attitudes about multiplex tumor genomic testing. J Clin Oncol 32:1317-1323, 2014

6.Johnson L-M, Valdez JM, Quinn EA, et al: Integrating next-generation sequencing into pediatric oncology practice: An assessment of physician confidence and understanding of clinical genomics. Cancer 123:2352-2359, 2017