无创单基因病检测能接过NIPT的棒吗？

自从新冠疫情爆发以来，和新冠有关的一切，大到国际时事，小到企业融资上市，再到以前甚少有人关注的上游原料，几乎都成了焦点。我们似乎忘了，一切人类活动都在围绕着人的需求展开，所以作为基本盘，人口总数才是大变量，而要维持高人口总量，出生率又十分关键，其中生育健康又是和出生率关系十分密切的一环，所以今天我们就来看看和沉寂已久的NIPT相关的话题。

后NIPT时代，路在何方？

NIPT是NGS领域最为成功的临床应用方向。当前，中国NIPT渗透率已经达到35~40%；终端市场规模突破了100亿元，在基因检测领域，单一产品形态除了新冠检测，以及被寄予厚望的肿瘤伴随诊断及mNGS外，还会有别的吗？

NIPT代替血清学唐筛，本来只是个时间问题。但是，2021年起，由于竞争激烈导至出厂价格的大幅下滑，以及政府调控终端价格带来的连锁影响，NIPT可能开始进入了产品衰退期。贝瑞基因第三季度财报出现亏损，形势不妙已见端倪，未来增长堪忧。

华大基因有新冠业务支撑，而且仪器、试剂较贝瑞有较大成本优势，领先局面继续扩大，尚可勉力一搏。后NIPT时代，路在何方？各方玩家，都在寻找下一个NIPT级别的商业机会。单基因病筛查，恰好提供了一个充满想象力的市场空间。接下来，您不理单（基因病），可能（成）单不理您。

国内外无创单病仅有的三个玩家

毫无疑问，单基因病已经成为无创产前筛查领域新的热点和焦点。其中，单基因显性遗传病主要由新发突变引起，产前筛查更是唯一时间节点。但单个疾病发病率低，筛查个别疾病临床效益不高。因此，对发病率高、表型严重的多种单基因显性遗传病，组合筛查且不依赖先证者、不依赖父亲样本，逐渐成为业界共识。

多种单基因显性遗传病组合筛查全球谁先做出产品呢？美国贝勒遗传。2017年，贝勒遗传推出其无创单基因病筛查产品PreSeek，同步筛查30个基因44种显性遗传病，2019年2月，相关研究结果发表在Nature Medicine（2020年SCI影响因子53.44，Top18），这篇文章是到目前为止多种单基因病无创产前筛查分值最高，影响力最大的。当年，这可是个创新产品，主要通过美国最大的NIPT服务商之一Natera，在北美、欧洲和香港等地销售。后来，PreSeek的几个主研人员回国创业了。现在，中国在这一领域的技术和产品发展，已经全球领先。

全球市面上，推出多种疾病无创单基因病筛查产品检测服务的，目前有三家（Natera的归入PreSeek）：贝勒遗传、博昊基因和华大基因。通过公众可获得的信息，将三家的无创产前单基因病筛查产品，PreSeek、好韵添和全因3.0，简单列表比较如下：

无创单基因病技术是难而正确的事儿

可以看出，探针杂交靶向捕获高通量测序是三家不约而同的选择。事实上，现阶段技术条件下，这应该是最佳选择，可能也是唯一选择。关于这一点，红房子医院徐晨明教授在《转化医学》专访中，已有详尽阐述；徐主任认为，“多种基因、多种疾病、基因全覆盖、探针、杂交捕获、cfDNA，点突变，本地数据库、解读等等，组合在一起，就是单基因病无创产前检测的技术高度和难度”。（参见无创产前筛查进入单基因病的临床应用时代，《转》访-转化医学网-转化医学核心门户）。

从上图的比较来看，全因3.0要弱一些，个人拙见如下：

首先，是综合发病率更低，估计可能是努南综合征（发病率1:1000~2500）等这种发病率大户还没有纳入检测范围。更重要的是，全因3.0不是全外显子覆盖，而是检测2038个致病位点或疑似致病位点。对于三级预防，如遗传性耳聋，基因检测突变热点没什么大问题，孩子已经出生了。但对于二级预防产前筛查，检测固定位点突变，可能有些不妥。

其次，与隐性遗传病代代相传，突变存在明确热点不同，绝大多数单基因显性遗传病以新发突变为主，不存在非常明确的突变热点。软骨发育不全的FGFR3基因的1138位点可能是很特殊的例外，这个位点可以解释99%的软骨发育不全。

最后，致病位点或疑似致病位点是在动态变化不断更新的，固定是不适宜的。只检测固定位点，好处是探针数量少、测序成本低和解读的难度和工作量大幅度减少，但这样的产前检测，可能将临床医生置于医患纠纷的较大风险之中，应该不是无创单基因病产前筛查的发展方向。

无创单基因病与NIPT的和而不同

得益于NIPT十年的成功临床实践，以及NGS在羊水WES、孕早期孕妇自身单基因隐性遗传病扩展性携带者筛查（ECS）的推广宣传，单基因显性遗传病的无创产前筛查，临床接受度应该快于NIPT。无创单基因病与NIPT有很多相似之处，又有很大不同。无创单病与国内主流NIPT比较如下：

无创单基因病靠低价切入没有出路

很明显，无创单基因病与NIPT系列，检测疾病种类和检测方法学都完全不同，两者是互补的而不是竞争的关系。交付周期上，无创单病要比NIPT时间久，这是因为无创单病建库时需要探针捕获杂交，一般要过夜；更重要的是，与NIPT不同，无创单病NGS下机生信分析后，需要对所有检测到的突变位点进行解读，当前，人工解读是无法避免的。按照《ACMG遗传变异分类标准与指南》，将变异分为致病性、疑似致病性、临床意义不明、疑似良性和良性五级。本地数据库积累的病例越多，对人工的依赖就会越小，能显著提高效率并减少人为错误。对于临床意义不明的突变，还应该周期性解读更新。

单基因病的市场教育虽然有些底子，但比起NIPT起步时的唐氏综合征，还是有些差距。无创单病，医生要教育一个孕妇做相关检测，和检测后的遗传咨询等工作量，比NIPT高出很多。加上探针、高深度测序、报告解读的高学历人工依赖等，无创单病的成本只会比NIPT Plus高；技术难度，与ECS也不是一个量级。如果新进入厂商以低价切入市场，必然导至低质，这种自杀性行为，相当不可取。如果厂家以低价收取临床标本（非科研标本）攒数据，说明这个产品还没有准备好，或许有把医生和孕妇当小白鼠之嫌。从上面的分析可以看出，无创单基因病比NIPT，还要严肃得多。

无创单基因病当前的最适宜人群

普筛孕妇不做染色体疾病筛查而只做单基因病筛查，是不现实的。所以，NIPT Plus+无创单基因病，是目前筛查效率最高的手段了。和NIPT一样，无创单基因病肯定适合普筛（综合发病率低的pannel除外）。但早期市场，至少有以下几个切入点：

1. 高龄夫妇

中国35岁以上孕妇已经达到20~30%，各地不同。通常情况下，丈夫年龄会更大。而高龄，尤其高父龄，新发突变的几率大增。如前述的软骨发育不全，人群发病率是1:10000~15000，但父亲大于50岁，孩子罹患软骨发育不全的风险是1:1923，增加约8倍（JR Kovac et al.  Asian J Androl (2013)）。

2. NT异常

NT值为2.5mm~3.5mm。这类孕妇NT值，在95%和99%分位数之间，占所有孕妇的3~4%。大于3.5mm，都应该产前诊断。2.5mm~3.5mm的异常，不产诊，等着不是最好办法。这种情况，尤其适宜NIPT Plus+无创单基因病组合了。当然，如果无创单病的panel里，没有努南综合征、Costello综合征和Kabuki综合征等疾病，那就比较尴尬了。对于NT>3.5mm的孕妇，可能是一个很好的科研方向，可以比较NIPT Plus+无创单基因病组合，和产前诊断的检测效率，目前全球都是个空白。

3. 超声异常

但又不足以决定产前诊断的。如双侧脑室增宽，增加的又不多，医生很烦恼。有了无创单基因病筛查，医生还是烦恼，但是幸福的烦恼。

4. 影像学异常

但不能或不愿产前诊断的孕妇，可以进行无创单病检测，辅助医学决策。

无创产前筛查，下一个春天

说到这里，很容易想到，如果将NIPT Plus和无创单基因病筛查的疾病，放在一起，同步能检测出来呢？想想就很美好，胎儿染色体非整倍体、微缺失微重复、单基因病，一管孕妇外周血、一次实验、同步检测、同步报告……画面简直不要太美。

无创单基因病已经技术壁垒很高了，那种三合一检测，没有最难，只有更难。现在，博昊基因和华大基因，已经在无创单基因病赛道上领跑了，其他各位选手，要加油啊……

沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。无创产前筛查的江湖格局，或者正在变化中，让我们一起来见证吧。