干货 | 方案偏离对统计分析的影响

● 不符合入组受试者随机化

临床试验统计分析是从样本推断总体参数的过程。将不符合标准的受试者随机化，最终统计分析结果与总体人群的结果之间有偏倚。

● 分层因素选择错误

采用分层区组随机目的在于保证基线的可能影响疗效结果的因素在组间分布均衡。错误选择分层因素导至实际基线信息与随机化不一致，统计分析结果不能反映实际，需要增加敏感性分析。

● 区组随机未按照顺序随机

区组随机目的在于保证长时间的试验过程中气候、天气及季节等因素在组间分布是均衡的，保证组间可比性。如果不按照顺序入组，打破这中均衡，降低组间可比性。

为避免研究者和/或受试者主观因素对结果的干扰，在临床试验分组、实施、资料收集或治疗分析时，研究者和/或受试者不知晓每个受试者具体接受的是哪一种干预措施（具体的分组），使得研究结果更加可靠。破盲对统计分析的影响有：

▶ 破盲后受试者受到研究者、自身主观因素等的影响，研究结果可能存在偏倚，统计分析可信度低；

▶ 为保证试验结果真实可靠，一般破盲的受试者会按照脱落处理，导至有效病例减低。

● 访视缺失

● 访视超窗

● 受试者脱落失访

设计方案时访视时间点设置综合考虑药物体内代谢、疾病用药后的发展规律。超窗、受试者脱落及访视缺失都会导至疗效评价结果产生偏倚，影响统计分析的结果。

▶ 主要疗效指标检测超过窗口期，导至疗效指标不能代表实际药物疗效。如果超窗时间过长该数据点测量的指标会被从统计分析数据点中剔除。为了保证足够分析病例，需要对缺失数据进行填补；

▶ 超窗时间过长、受试者脱落会被认为是严重方案违背，该病例可能从“符合方案集”中排除，导至有效病例减少；

▶ 访视缺失、受试者脱落结果就是疗效指标缺失，进而导至有效病例减少，统计分析把握度降低。为了保证足够分析病例，需要对缺失数据进行填补。

访视缺失、受试者脱落结果就是疗效指标缺失，进而导至有效病例减少，统计分析把握度降低。为了保证足够分析病例，需要对缺失数据进行填补。通常情况下认为临床试验多为随机缺失。常用的数据缺失填补方法包括：

末次结转方法（LOCF),最差结果结转（WOCF)、基线结转（BOCF)及基于模型的填补方法（常见的方法为基于回归模型预测缺失数据），为保证预测结果的准确性，经常结合MI(多次填补）的方法。

▶ 对于连续性的疗效终点，通常主要终点的数据是在治疗期结束时采集的。如果此时受试者无法返回中心进行检测，数据会很难弥补，因为治疗期已结束，停药后的检测结果可能会与治疗中的结果有很大区别，再进行超窗检测的意义也不大了（如果继续用药，也会带来一系列的问题）。此时可以利用前述的缺失值填补的方法，根据前面几次访视得到的数据，来对主要终点的缺失值进行填补。

▶ 对于试验进行中的超窗数据（比如试验要求在第4周采集数据，实际在第6周采集，而治疗一直在进行中），那么这个超窗数据可否使用，则需要具体情况具体分析。如果认为不能使用，但出于某些原因，又需要在第4周的访视做统计分析，可考虑把这个超窗值设为缺失，再用LOCF的方法进行填补，或利用多重填补中处理任意缺失模式的方法（如MCMC），根据这次访视之前及之后在规定时间点采集到的数据，来对缺失值进行填补。

1. 定期生成数据检查报告供临床参考

撰写数据检查计划，制定提供数据检查报告频次，根据频次生成数据审核报告

2. 评估数据问题对统计分析影响，为临床进一步措施提供建议

参与项目例会，针对存有疑问的数据，从统计角度评估数据问题的影响成，协助临床做进一步决定

3. 根据方案违背管理计划撰写程序，协助临床双重核查方案违背

统计师与程序员根据方案违背计划撰写程序定期生成方案违背列表，与临床记录的PD进行比对

4. 定期反馈数据问题，定期审阅数据问题记录

定期将统计分析发现的数据问题及时反馈给临床，提前预防可能发生的问题