新闻 | 里程碑！CRISPR临床试验显示出对抗致命疾病的前景

CRISPR-Cas9复合物的三维图示，CRISPR-Cas9复合物（白色和蓝色）可以切割DNA（绿色），使导至疾病的基因失效。

一项具有里程碑意义的临床试验初步结果表明，CRISPR-Cas9基因编辑可以直接部署到体内来治疗疾病。

该研究首次表明，如果将主要针对一种在肝脏中制造蛋白质的CRISPR-Cas9成分，注入血液中，该技术对罕见病患者有效，同时也是安全的。

在试验中，六名患有罕见和致命疾病的人接受了基因编辑疗法的单一治疗。所有患者都经历了与该疾病相关的错误蛋白质水平的下降。特别是那些接受了两种剂量中较高剂量测试的人，看到这种被称为TTR的蛋白质水平平均下降了87%。

该疗法由马萨诸塞州剑桥市的Intellia Therapeutics公司和纽约州塔里敦市的Regeneron公司开发。他们在《新英格兰医学杂志》[1]上发表了试验结果，并在6月26日外围神经协会的一次在线会议上作了介绍。

以往的CRISPR-Cas9临床试验结果表明，该技术可用于从身体中移除的细胞，细胞被编辑后再重新注入研究参与者体内。但如果能够直接在体内编辑基因，将为治疗更广泛的疾病打开大门。

当TTR蛋白的分子折叠成错误的形状并聚集在一起，形成**官功能的纤维时，就会引起经尿素淀粉样变性。这种疾病主要是攻击心脏和神经，TTR基因的100多个突变与转甲状腺素淀粉样变性有关，并以遗传的形式影响了全世界约5万人。

这种情况可能导至心脏病、疼痛和死亡，直到最近，医生也没有什么办法来治疗它。但是转甲状腺素淀粉样变症已经成为新医疗技术的主要目标，这些技术旨在禁用一种特定蛋白质的生产有明确联系的致病基因。

通过关闭这种蛋白质的生产，疾病症状就会停止发展，在某些情况下还可能会发生逆转。

2018年，FDA批准了两种治疗转甲状腺素淀粉样变的药物，这两种药物通过靶向编码TTR的mRNA来减少TTR的产生。但是，尽管这些药物将TTR水平减少了约80%，并延长了生存期，但它们必须定期服用，以保持TTR水平下降，而且并不总是能阻止疾病的进展。

大多数TTR蛋白是在肝脏中产生的，这个器官很容易从血液中吸收药物。这一特点是治疗方案起作用的关键。

尽管CRISPR-Cas9被誉为治疗疾病的革命性方法，但它也有它的局限性。该技术需要一种称为Cas9的DNA切割酶和一段称为引导RNA的RNA，以引导它到基因组中的适当位置。

这些必须以一种保护它们不被降解的方式进行包装，并且必须被运送到身体中需要它们的地方。

Intellia公司将编码指导RNA和Cas9蛋白的RNA分子封装在由称为脂质的生物大分子制成的纳米颗粒中，可以被肝脏吸收。引导RNA发送Cas9来剪断TTR基因；细胞的DNA修复过程会修补断裂处，但往往会犯错，从而使基因失效，并停止TTR蛋白的生产。

治疗一个月后，所有参与者的TTR生成水平均发生了下降。在接受两个测试剂量中较高的一个人身上，TTR的生成水平下降了96%，这是一个令人兴奋的结果。

目前的治疗方法最多可以使TTR生成水平降低80%，一种能进一步降低TTR生成水平的疗法将增加他的病人的症状停止恶化的机会，甚至可能导至改善。

研究人员将焦急地等待更多参与者的数据，并想知道所有参与者在较长时期内的表现。但目前的结果足以激发人们的希望，CRISPR-Cas9有朝一日不仅能够帮助治疗经蝶呤淀粉样变性，还能帮助治疗其他疾病。

Intellia公司还表明，它可以将CRISPR-Cas9输送到小鼠的骨髓细胞中。该公司目前正在开发一种治疗镰状细胞性贫血的方法，这种方法可以采用体内基因编辑的方式来治疗疾病，而不需要使用艰巨而危险的骨髓移植治疗方案。

另一家公司，马萨诸塞州剑桥市的Editas Medicine公司，已经将CRISPR-Cas9组件编码到一种病毒中，尝试对患有导至失明的遗传性疾病的人进行治疗，但这种病毒必须直接注射到需要进行基因编辑的眼睛里。

将CRISPR-Cas9组件输送到身体各个部位的技术正在迅速发展，在不远的将来，我们将会看到基因组编辑获得更广泛的应用。

参考文献

[1] Gillmore, J. D. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.oeg/10.1056/NEJMoa2107454 (2021).