专家共识｜预防围产期B族链球菌病（中国）专家共识（含流程图）

B族链球菌（group B Streptococcus, GBS）又称无乳链球菌（Streptococcus agalactiae），是一种兼性厌氧的革兰阳性球菌，可间断性、一过性或持续性定植于消化道和生殖道。孕妇GBS定植是指孕期在阴道、直肠或肛周取样培养呈GBS阳性。GBS是一种条件致病菌，在一定条件下可由定植状态转为致病菌，导至孕产妇或新生儿患侵袭性GBS病。侵袭性GBS病指在正常情况下无菌部位取样培养呈GBS阳性，并伴随相关临床表现。

不同国家和地区的孕妇GBS定植率有所不同。2017年的一项系统评价纳入了来自85个国家的390篇研究共纳入299 924例孕妇，显示总体孕妇GBS定植率为18%（95%CI：17%~19%），其中南亚和东亚地区分别为12.5%（95%CI：10%~15%）和11%（95%CI：10%~12%）。另一篇纳入2000年至2018年发表的30篇中国研究共44 716例孕妇的meta分析显示，中国孕妇GBS定植率为11.3%。

根据荚膜多糖体不同，目前已鉴定出10种GBS血清型：Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ型。基于全球16 882例孕妇的系统评价发现，Ⅰ~Ⅴ型GBS较为常见，约占98%，其中Ⅲ型GBS致病性较强，占侵袭性GBS疾病的25%。2020年一项纳入4篇中国文献包括175例新生儿侵袭性GBS病的系统综述显示，97%的GBS血清型为Ⅰa、Ⅰb、Ⅲ 和Ⅴ型，其中Ⅲ型最为常见，占65%（114/175）。

对于孕妇GBS定植，若不加以干预，50%会垂直传播至胎儿或新生儿，是导至新生儿早发型GBS病（GBS early-onset disease, GBS-EOD）的重要原因，可造成新生儿败血症和新生儿脑膜炎等。目前，我国尚缺乏指导孕妇GBS定植筛查和预防围产期GBS病的临床指南。因此，中华医学会围产医学分会和中华医学会妇产科学分会产科学组成立专家组，通过文献检索和分析讨论制定了本共识，并根据评估、制订和评价（grades of recommendation，assessment，development，and evaluation, GRADE）方法，对证据质量和推荐强度进行了分级（表1），旨在进一步规范临床实践。本共识在制定过程中参考了2020年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians andGynecologists，ACOG）制定的预防新生儿GBS-EOD指南、2017年英国皇家妇产科医师学会（Royal College ofObstetricians and Gynaecologists, RCOG）制定的预防新生儿GBS-EOD指南、2020年昆士兰临床指南中新生儿GBS-EOD、2019年美国感染疾病协会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）发布的成人无症状菌尿管理指南、2010年美国疾病预防控制中心（Centers for DiseaseControl, CDC）制定的预防围产期GBS病指南以及2019年美国预防医学工作组（US Preventive Services Task Force, USPSTF）发布的对成人无症状菌尿的筛查建议。

注：GPS：良好实践声明（good practice statements）

一、GBS定植与母儿不良结局

1.孕产妇感染：孕妇体内定植的GBS可在一定条件下致病，导至孕妇出现无症状菌尿、膀胱炎、肾盂肾炎、菌血症、羊膜腔感染、肺炎、早产、产后子宫内膜炎及产后脓毒症等以及胎儿宫内死亡。一项基于队列研究和横断面研究的meta分析发现妊娠期GBS定植者和患有GBS菌尿者，早产的风险均明显增加[RR值（95%CI）分别为1.21（1.24~2.77）和1.98（1.45~2.69）,P值均<0.05]。

2.新生儿感染：母体将GBS传递给新生儿后，可导至子代出现败血症和中枢神经系统感染，严重时甚至死亡，存活者可因炎症损伤导至神经系统后遗症。一篇纳入了64篇中国研究的系统综述显示我国新生儿或婴儿侵袭性GBS病[包括GBS-EOD和晚发型GBS病（GBS late-onset disease, GBS-LOD）]发生率为0.55（95%CI：0.35~0.74）/1 000活产儿，高于全球发生率（0.49/1 000活产儿）和亚洲发生率（0.42/1 000活产儿）。可能是由于中国尚无GBS筛查和预防指南，仅有43%的研究中提到了预防性使用抗生素，以及GBS筛查和预防性抗生素使用不规范。而亚洲发生率较低可能是由于亚洲GBS定植率较低。中国新生儿侵袭性GBS病的病死率为5% （95%CI：3%~6%），低于全球水平的8.4%（95%CI：6.6%~10.2%），推测由于该研究纳入的数据大部分来自中国三级医院，临床水平较高，抗生素使用更标准。

根据新生儿或婴儿感染GBS的时间分为GBS-EOD和GBS-LOD。（1）GBS-EOD发生在分娩后7d内，主要发生于产后12~48h，致病的GBS来源于母体的垂直传播，如果不使用抗生素，约1.1%新生儿会出现GBS-EOD。主要表现为新生儿菌血症、肺炎或脑膜炎。GBS-EOD的危险因素主要是分娩时母体存在阴道-直肠GBS定植，其他包括早产、极低出生体重儿、破膜时间长、宫内感染、母亲低龄及黑色人种等。母体阴道-直肠GBS菌落计数高、GBS菌尿及既往有新生儿GBS-EOD史的孕产妇，其新生儿发生GBS-EOD的风险更高。（2）GBS-LOD发生于产后7 d至3个月，发生率为0.032%，主要表现为新生儿/婴儿菌血症、脑膜炎、肺炎或器官软组织感染。致病的GBS来源于母体水平传播、院内感染或社区感染。目前的产科干预手段并不能预防GBS-LOD的发生。产程中应用抗生素可使GBS-LOD症状延迟出现，并可减轻GBS-LOD症状。

二、妊娠期GBS筛查

1.筛查对象：推荐在35~37周对所有孕妇行阴道-直肠GBS筛查。孕期患GBS菌尿或既往有新生儿GBS病史者可不筛查，按照GBS阳性处理。研究显示，普遍性筛查后采取预防性治疗，较基于危险因素的预防性治疗更能预防GBS-EOD的发生。但对于条件不足的机构，推荐基于危险因素（产时发热≥38℃、早产不可避免、未足月胎膜早破、胎膜破裂≥18h）的预防性治疗，此时新生儿发生GBS-EOD风险较高。研究显示筛查结果在5周内有较高的预测准确性，超过5周后预测准确性明显下降（P<0.01）。若GBS阴性者超过5周未分娩，建议重复筛查。

2.取样方法：在不使用阴道窥器的情况下，用拭子在阴道下1/3 取样，然后用同一拭子通过直肠括约肌在直肠内取样。尽管2010年CDC指南和2017年RCOG指南认为阴道取样和直肠取样可以使用1个或不同拭子，但2020年ACOG指南认为联合取样可增加检出率。不推荐单独行宫颈取样或阴道取样。

3.检测方法：标准的 GBS 筛查应在取样后将拭子置于非营养性转运介质中，24h内尽快送检。实验室应使用选择性增菌肉汤培养基增菌培养18~24h，然后接种到血琼脂培养基，通过乳胶凝集试验、显色培养、DNA 探针或核酸扩增试验（nucleic acid amplification testing, NAAT）等技术鉴定 GBS。增菌培养能够提高GBS 检出率。单行NAAT 耗时短（1~2h），可用于未行 GBS筛查孕妇在产程中即时检测，但因缺少增菌培养，灵敏度下降，检出失败率为7%~10%，也无法进行药敏试验。

4.注意事项：若已知孕妇对青霉素严重过敏，应明确告知实验室分离GBS，进行克林霉素和红霉素药敏试验，检测GBS菌株对克林霉素和红霉素是否敏感。

三、围产期抗生素使用方案

围产期预防性抗生素使用可有效降低新生儿侵袭性GBS病的发病率。20世纪90年代美国 GBS-EOD发病率为1.8/1000活产儿，在广泛进行预防性抗生素治疗后，2015年发病率降至0.23/1000活产儿，下降了80%。

基于全球研究的系统评价显示，GBS菌株对红霉素耐药率为25%，克林霉素为27%，而亚洲耐药率较高，其中红霉素为46%、克林霉素为47%。一项纳入20篇中国研究的系统综述显示，GBS菌株对四环素耐药率为98.0%（IQR：80.0%~100.0%），克林霉素为73.3%（IQR：62.6%~78.7%），红霉素为64.4%（IQR：56.6%~75.0%）, 环丙沙星为 25.0%（IQR：9.1%~35.2%），尚无中国研究报道GBS菌株对青霉素、阿莫西林、万古霉素和利奈唑胺的耐药情况。

1.使用指征：具备以下条件之一需要针对GBS预防性使用抗生素：（1）既往有新生儿GBS病史；（2）此次妊娠GBS筛查阳性；（3）此次妊娠患GBS菌尿。此次妊娠GBS筛查结果未回但若有以下至少1项高危因素：早产不可避免、未足月胎膜早破、胎膜破裂≥18h或产时发热≥38 ℃，建议使用能够覆盖GBS的广谱抗生素，可有效预防GBS-EOD的发生。未行筛查者应在抗生素使用前留取GBS培养。此次筛查结果未回且无其他高危因素者，若既往妊娠有GBS定植史，GBS-EOD风险亦增加，可在知情同意后经验性针对GBS预防性使用抗生素。即使存在上述指征，此次妊娠未破膜且未进入产程的剖宫产不需要针对GBS预防性使用抗生素，因此时新生儿GBS-EOD发生率极低（仅百万分之三）。

2.抗生素选择：使用抗生素前推荐对孕妇行青霉素皮试（包括有青霉素过敏史者，80%~90%有青霉素过敏史者并非真正青霉素过敏，对其行青霉素皮试是安全的），若皮试阴性，首选静脉输注青霉素G负荷量500万单位，之后250~300万单位每4小时1次至分娩，或静脉输注氨苄青霉素负荷量2g，之后1g每4小时1次至分娩。若皮试阳性，可在头孢类抗生素不过敏或头孢唑林皮试阴性的情况下选用头孢唑林，用法为静脉输注头孢唑林负荷量2 g，后1g每8小时1次至分娩；否则根据GBS菌株对克林霉素的药敏情况进行选择，若对克林霉素敏感，选用克林霉素，若不敏感，选用万古霉素。

若既往青霉素过敏者此次未行青霉素皮试，根据既往过敏表现，发生严重过敏反应的风险较低时（既往过敏时出现胃肠道不适、头痛、阴道炎、无全身症状的非荨麻疹性斑丘疹或不伴皮疹的瘙痒），可选用头孢唑林；若发生严重过敏反应的风险较高（既往过敏时出现I型超敏反应或罕见的迟发过敏反应：瘙痒性皮疹、荨麻疹、皮肤即刻潮红、低血压、血管性水肿、呼吸窘迫、嗜酸性粒细胞增多、全身症状/药物诱发的超敏反应综合征、Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症等），可在GBS菌株对克林霉素敏感时静脉输注克林霉素0.9g每8小时1次至分娩，若GBS菌株对克林霉素耐药，可选用静脉输注万古霉素20mg/kg每8小时1次，单剂最大剂量为2 g，单次输液时间应长于1h，若单次用药剂量>1g，输液速度应为500 mg/30min，肾功能不全患者应根据肾功能计算用药剂量。如果没有进行药敏试验或结果未回，应首选万古霉素作为分娩期的预防用药。一旦怀疑宫内感染，应换用覆盖包括GBS在内的多种微生物的广谱抗生素。

3.使用时机：对于有指征的孕妇，在进入产程或胎膜早破后尽早静脉使用抗生素。

4.使用途径：产时静脉应用抗生素优于产前静脉应用抗生素，或产时口服或肌内注射抗生素及其他治疗（如使用氯己定冲洗阴道），产前口服抗生素不足以减少GBS菌落计数。

5.预防效果：研究发现，静脉使用抗生素2h后阴道GBS菌落计数明显减少，使用4h后预防效果更佳。但必要的产科干预如人工破膜、使用催产素等，不可因抗生素使用时间而推迟。

四、妊娠期GBS菌尿的处理

妊娠期GBS菌尿是指妊娠期行中段尿液培养显示GBS阳性。若妊娠期尿液培养出GBS，不论孕周和菌落计数如何，均提示严重阴道-直肠 GBS 定植。有研究显示，孕28周时治疗无症状GBS菌尿能够减少早产和未足月胎膜早破的风险。

关于妊娠期GBS菌尿的治疗指征存在争议。2019年IDSA对成人无症状菌尿管理的指南建议各种病原体菌落计数>10⁵ CFU/ml时予抗炎治疗。RCOG指南和ACOG指南也做了同样的建议。这是由于在大部分孕妇GBS菌尿与新生儿GBS-EOD的研究中，GBS菌落计数常>10⁵ CFU/ml。1996年美国CDC指南中未对需要抗生素治疗的尿液GBS菌落计数进行建议；2002年CDC指南建议报告尿液中GBS菌落计数，但这不仅增加了工作人员的负担，而且效果不详；2010年CDC指南建议对GBS菌落计数>10⁴ CFU/ml的情况进行报告。据此USPSTF于2019年在JAMA杂志上发布了对成人无症状菌尿的筛查建议，其中提到对妊娠期女性进行尿培养检查时，推荐当GBS菌落计数>10⁴ CFU/ml时抗生素治疗，其他病原体的菌落计数>10⁵ CFU/ml时抗生素治疗。

综上，建议妊娠期GBS菌尿的治疗指征如下：（1）有泌尿系统感染症状者应立即治疗；（2）GBS菌落计数≥10⁴ CFU/ml，应立即予抗生素治疗，以降低孕妇肾盂肾炎、早产、低出生体重儿等风险，此外需在产程中预防性应用抗生素；（3）若GBS菌落计数<10⁴ CFU/ml，且无症状，无须立即治疗，但应在产程中预防性应用抗生素。

治疗泌尿系统GBS感染时，青霉素是首选抗生素，可口服或静脉用药。建议治疗4~7 d，因GBS菌尿易复发，停药1周后及每月应复查尿培养。若青霉素过敏，可根据药敏结果选用抗生素，其中克林霉素因尿液中药物浓度较低不适用于泌尿系统GBS感染的治疗。

对于GBS菌尿，无论菌落计数如何，产时都需要预防性静脉应用抗生素。需要明确的是，抗生素无法彻底根除消化道和泌尿生殖道内的GBS，治疗结束后可能重新出现GBS定植。

妊娠期GBS定植是一个不容忽视的问题。对孕妇进行GBS定植筛查，围产期预防性使用抗生素，能够显著减少母婴侵袭性GBS病发生率，改善母儿结局。本共识就GBS 筛查时机与方法、妊娠期GBS菌尿的诊治以及围产期抗生素预防性使用进行了建议，并就细节作出了说明。希望未来可以在GBS 定植率、侵袭性GBS病发生率、抗生素的选择等方面开展高质量的临床研究，为临床诊疗决策提供更有力的证据支持。

执笔专家：

冯烨（北京大学第一医院）

杨慧霞（北京大学第一医院）