正文目录 1. 关于MRD 2. MRD的重要进展 3.1 商业化试剂盒（IVD模式） 3.2 实验室检测服务（LDT模式）
3.3 其他资源
MRD (Minimal/Measurable Residual Disease) 即微小残留病灶，是通过检测癌症患者血液或骨髓中的微量肿瘤细胞，判断癌症残留的一类检测，可以检测到尚未引起机体症状，甚至不能通过传统方法检测到的含量，常用于因此评估癌症药物临床试验终点，及判断癌症患者的预后。事实上，能够检测极微量的肿瘤细胞，也同时意味着能更早发现癌症，因此MRD并不仅仅是一类技术，而是一个应用分支，而由于癌症早筛必须从“健康人群”，即尚未出现癌症症状的人群开始跟踪，临床研究难度大，时间长，早先布局早筛市场的公司大多还在后期验证和商业化阶段。从MRD近期的关注度，相关公司的布局，以及资本市场的认可度（诺辉健康港股上市，泛生子和燃石医学美股上市）来看，更多微量检测在癌症早筛中的应用也不过是时间的问题。MRD需要在众多健康细胞中发现肿瘤细胞，主要通过对患者血液或骨髓中的ctDNA进行检测。阳性代表患者在癌症治疗后仍可检测到残留病灶（复发风险增高），阴性代表预后良好，治疗后未发现癌细胞。
MRD检测最成熟也是最主要的应用是血液肿瘤，已成为NCCN临床标准实践的一部分，FDA唯一批准的MRD检测产品也仅用于血液疾病。实体肿瘤MRD的检测难度较大：实体瘤个体化差异大，对panel的设计要求高；早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少，对MRD检测灵敏度要求高。但随着很多临床试验的推进，MRD近年也在慢慢扩展到实体肿瘤（乳腺癌，肺癌，结直肠癌，前列腺癌等）中，以实验室自建方法（LDT）的方式参与临床决策。
- 2016年8月，国际骨髓瘤工作组（IMWG）发布多发性骨髓瘤中MRD的评估标准共识，规范对MRD阴性的定义。
- 2016年11月，NCCN在多发性骨髓瘤的临床指南中增加了对MRD的检测。
- 2018年3月，FDA批准了安进公司的Blincyto用于前体B细胞型ALL白血病患者（当中，处于缓解期但仍有MRD残留的患者的治疗。这是FDA首次将MRD用于法规决策。
- 2018年8月，EMA发布了使用MRD作为替代多发性骨髓瘤临床终点指标的指导草案。「关注原文公众号并后台留言”MRD”可获取」
- 2018年9月，FDA批准了第一个使用NGS技术的MRD检测产品ColonSEQ Assay，用于检测ALL型白血病和多发性骨髓瘤的MRD。此前基于流式细胞术或PCR的MRD检测，通常能够测量低至1 / 10,000或1 / 100,000细胞的MRD，此次获批的NGS方法能够以低于1/1百万细胞水平检测MRD，有助于指导临床决策和改善患者治疗。
- 2020年1月，FDA定稿了MRD作为药物研发生物标记物提交临床审批的指导文件。「关注原文公众号并后台留言”MRD”可获取」
- 2020年8月，FDA扩大了ClonoSEQ Assay的适应症范围，增加了CLL型白血病。这是FDA批准的第一个用于慢性淋巴细胞白血病的MRD检测产品。
- 2021年3月，我国达成首个“肺癌MRD的检测和临床应用共识”。
MMR检测的市场按照技术种类细分为流式细胞术， PRC和NGS赛道；按照检测维度可以分为甲基化检测和突变检测；按照检测路径可以分为tumor-informed 路径和tumor agnostic路径; 按照应用场景可以分为评估治疗终点，分析治疗响应，预测癌症复发等；按照临床适应症可以分为血液肿瘤以及实体肿瘤。国际上，MRD在北美的市场份额最大，主要由于政府机构对MRD相关研究的财政支持，恶性血液病的高发，高科技MRD检测在北美LDT及独立实验室模式下的高接受度，以及由于一些商业保险已将MRD检测纳入报销范围。亚太市场也嗅到肿瘤全病程检测带来的MRD风向，也有不少公司开始MRD检测的研发。目前，MRD的主要玩家主要有Archer Dx, Adaptive Biotechnologies, Natera, Inivata, GRAIL, Guardant Health, Invitea, Genosity, Juno Therapeutics等，国内有燃石医学，华大基因，世和基因，臻和生物，桐树生物，吉因加等。以下对国内外主要MRD市场玩家进行梳理和盘点，并对其中涉足ctDNA早筛领域的公司重点关注：
o ClonoSEQ®, by Adaptive Biotech如果google MRD产品，第一个出现的一定是ClonoSEQ Assay®, 它至今仍是FDA第一个也是唯一批准的MRD NGS检测产品，FDA批准适应症包括ALL，CLL型白血病，多发性骨髓瘤。美国医保计划Medicare和多家商业保险公司都纳入了该检测。同时，ClonoSEQ Assay®也可以由CLIA批准的LDT形式应用于其他淋巴瘤的MRD检测。 详见https://www.clonoseq.com很多人知道Natera可能是因为它与Archer的产品专利纠纷案。在MRD领域，Natera也是国外第一家发布商业化ctDNA MRD产品的公司，产品还获得了FDA的“突破性医疗器械”奖。根据Natera官方公布的临床试验结果，Signatera™对结直肠癌，乳腺癌，肺癌和膀胱癌的复发预测准确率高达98%： 2019年，华大宣布与Natera合作，在国内市场引入Signatera™。Inivata的RaDaR™ assay是基于其先前的液体活检技术开发的，是具有内置质控和错误校正的高灵敏NGS MRD产品。RaDaR™ 由48个肿瘤特有突变组成，可对病人进行个性化检测。公司CEO声称，Inivata还需要1-2年的时间获取临床数据，以及更多的时间拿到政府审批、医保报销额度，目前，产品仅用于合作药企的临床试验。 详见https://www.inivata.como PCM™, by ArcherDx/InvitaeArcherDx的个性化癌症监测（PCM）技术旨在检测手术后早期癌症患者的MRD，也获得了FDA授予的“突破性医疗器械”称号。ArcherDx已与阿斯利康合作进行PCM辅助诊断肺癌的临床试验，是MRD在实体肿瘤领域的重要尝试和进展。 o Reveal™, by Guardant Health （关注）
建立于公司早前的panel类伴随诊断产品Guardant360带来的数据基础，Guardant Health开发了早期结直肠癌患者的MRD监测产品Guardant Reveal™。该检测服务已商业化，通过同时关注基因突变和甲基化检测血液中的ctDNA，可以达到91%的灵敏度。同样的技术也被应用在结直肠癌早筛研究中：Guardant Health公司2019年起开展了针对超过万名患者的前瞻性、多中心结直肠癌筛查研究，根据2020年AACR年会上发表的研究成果，筛查敏感性达90.3%，特异性96.6%。 Guardant Health（GH）最新市值162.04亿美元/1040亿元人民币，2018年10月上市至今两年多实现5倍涨幅。 详见https://guardanthealth.com2020年8月，Genosity公司的MRD检测三部曲Astra™ testing system成为CLIA认证的LDT检测。该检测体系包含以下3个部分：Astra Profile™, 在Illumina NovaSeq™ 6000 平台上的全外显子测序，形成个体化肿瘤分子谱；Astra One™, 第二步，基于无创液体活检的初步MRD评估；Astra Next™, 在病程中对MRD的持续监测。 详见https://www.genosity.como Galleri™, by GRAIL/Illumina （关注）GRAIL是一家以“在可以被治愈时发现癌症”为愿景的创业公司，投资人包括亚马逊、比尔盖茨、腾讯等。2019年，GRAIL开发的针对乳腺癌、结直肠癌、胃癌等14个癌种的早期筛查Galleri被FDA批准为突破性设备，公司原计划发布早检产品后IPO，现已被Illumina收购。意外的是，此次收购市场反应消极，反而迎来股价下跌。也许是考虑到资本市场对早筛研究大量投入的不安全感，GRAIL正计划将Galleri这个基于肿瘤样本的靶向甲基化检测方法转移至血液领域，用于更容易兑现的MRD监测，目前产品尚未商业化，仅对临床试验的参与者开放，包括与安进，阿斯利康，BMS合作进行的临床试验。 详见https://grail.com/galleri/2016年底，世和基因发布血默胜®Hemasalus，一次检测血液淋巴系统肿瘤475个基因突变，覆盖全部外显子和相关内含子区域，结合全转录组测序，一次检测实现辅助分子分型和鉴别诊断，治疗靶点及预后意义判断。结合血浆ctDNA用于MRD检测，评估疗效、监测复发。o panel开发中，Invitae/ArcherDx今年1月，Invitae宣布和BMS，杨森，诺华制药和Genetech合作开发NGS检测平台，用于AML MRD的标准化检测。公司称该panel将检测超过90%与AML相关的基因突变，包括CEBPA, FLT3, IDH1, 和 IDH2基因。作为一个CAP-CLIA认证的第三方实验室，Invitae认为MRD检测的标准化是重点，检测方法缺乏标准一定程度上减慢了MRD应用的速度。公司计划使用Archer的锚定多重（AMP）PCR技术确保各地实验室的标准化，以及减少TAT时间。 在MRD领域，燃石将ELSA甲基化检测平台与HS-UMI深度测序平台相结合，以提升MRD检测的能力；早筛方面，燃石于2016年开始研究和开发靶向游离DNA（cfDNA）甲基化在肿瘤早筛中的应用，2020年发布产品ELSA-seq，并公布其在95%的特异性设定下，肝癌、结直肠癌和肺癌的敏感性分别为90%、89%和66%
这是一个倡导MRD在ALL中检测的网站，有行业KOL的讲课视频及各种资源。详见https://www.catallyst.com如开头所说，检测微量肿瘤细胞的ctDNA技术不仅可以用于MRD来评估癌症预后，也是癌症早诊中的关键工具之一，将大大提前癌症发现的时间点，及早干预，极大增加癌症存活率。事实上海外多数早筛企业都是亏损状态，因此看好上述在MRD与早筛交叉布局的公司，通过MRD提前兑现，教育市场，推动政策。
Source: Aravanis AM, Lee M, Klausner RD. Cell. 2017; 168(4):571–574, 9.近日LDT政策出台，各新技术都备受鼓励，作为同样给癌症预后及预测提供丰富信息的组学技术，包括代谢组学，蛋白组学，也必将与MRD联动，串联起癌症早检，精准治疗及预后的全病程管理。“MRD Assessment”, Cytognos “Global MRD Testing Market Report 2020-2025” Research and Market |
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