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【器械蓝皮书】我国伴随诊断产业发展现状及趋势分析

2020-11-25| 编辑: 归去来兮| 查看: 414| 评论: 0|来源: 行业发展蓝皮书 | 作者:任涛 陈程 黄涛

摘要: 本文摘自医疗器械蓝皮书《中国医疗器械行业发展报告(2020)》 (主编 王宝亭耿鸿武 副主编 于清明 李强 蒋海洪)B15行业篇《2019年我国伴随诊断产业发展现状及趋势分析》;作者:合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公 ...

本文摘自医疗器械蓝皮书《中国医疗器械行业发展报告(2020)》 (主编 王宝亭 耿鸿武  副主编 于清明 李强 蒋海洪)B15 行业篇2019年我国伴随诊断产业发展现状及趋势分析》;作者:合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司  任涛  陈程  黄涛[1]

[1]任涛,合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司总经理,中科院合肥技术创新院精准靶向药物工程中心副主任,安徽省“百人计划”、研究员,博士;陈程,合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司,医学技术部总监,研究员,博士;黄涛,合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司,医学技术中心主任,研究实习员,硕士

行业篇

我国伴随诊断产业发展现状及趋势分析
  
【摘  要】伴随诊断产业在医疗体系中的作用越来越重要。在各种有利政策的加持下,中国的伴随诊断产业也步入了成长期,PCRFISH、、IHCNGS等技术日臻成熟,液体活检、PDCPDX、类器官等先进的技术平台也被逐渐的开发,形成技术平台多样化,产品多样化的格局,各种技术和产品互为补充。一批从事伴随诊断产业的企业迅速发展并壮大,成为某一细分领域的龙头,在产品端也不断创新,市场规模在逐年扩大。中国伴随诊断产业目前市场集中度不够,成果转化率不高,目前还处于跟跑阶段,要实现领跑,还需要加大产业创新的力度,从临床需求出发设计产品,形成良币驱逐劣币的生态。
【关键词】伴随诊断;发展现状;趋势


 
伴随诊断(CDx)是一种医疗器械,属于体外诊断范畴,能够对相应药物或生物制品安全性、使用效果等重要信息进行评价。通过测试可以帮助医护人员判断某一特定治疗产品对患者是否受益,从而调整治疗方案或用药方案[2]。伴随诊断的应用范围主要包括三方面:一是,确定最有可能从某种治疗产品中获益的患者;二是,确定因使用特定治疗产品而可能增加严重副作用风险的患者;三是,监测特定治疗产品对治疗的反应,以调整治疗提高安全性或有效性。
 
  伴随诊断产业概况
 
伴随诊断的产业化发展很大程度上推动了新型科学技术在医学检验、基础医学和药学等学科中的应用。随着近年来的蓬勃发展,伴随诊断技术已涵盖荧光PCR、荧光原位杂交(FISH)、免疫组化(IHC)、高通量测序(NGS)、基于肿瘤组织原代细胞培养等技术,在产前筛查、传染性疾病早期诊断、肿瘤分子诊断和个性化用药指导等领域都展开广泛应用。伴随诊断作为体外诊断市场发展最快的细分领域之一,市场规模逐年递增,预计2021年在体外诊断市场中的份额可达到14%
 5年,国内从事伴随诊断行业的公司呈井喷状态,艾德生物、华大基因、致善生物、透景生物、燃石医学、世和基因、中科普瑞昇等一批优秀的生物医药公司,各自拥有众多自研的基因检测试剂盒,并远销海内外[3]2012年,国内伴随诊断的市场规模仅为0.73亿美元,到2018年已达到2.9亿美元,预计2021年将突破7.41亿美元,复合增长率达28%,增速高于全球平均水平,发展前景广阔。 
在政策层面,虽然国内伴随诊断产业起步晚、发展时间短,但产业发展指导政策一直在不断完善中,总体政策导向为鼓励、引导加规范。20017月,NMPA出台《关于规范体外诊断试剂管理的意见》,明确提出体外诊断试剂审核和职责分工,后续国家相关部门陆续出台多种意见和办法,用于规范伴随诊断产业发展。
 
  伴随诊断产业的发展现状、产品、格局分析
 
(一)我国伴随诊断产业发展现状
由于我国检验医学的发展水平长期落后于世界先进水平,导至我国伴随诊断产业的发展受限。我国伴随诊断行业的发展按照规律划分主要经历两个时期:市场导入期和成长初期。市场导入期分三个阶段,第一阶段70年代左右,主要从国外开始引进设备和技术,进行研发,但没有形成产品和销售;第二阶段是80年代到93年,国内研发出生化产品,但国外产品大量进入,主导国内市场;第三阶段是93年到2001年,国内企业开始发展,但产品质量较差,市场极度混乱,医疗事故多,国家开始整顿,大量企业淘汰;成长初期是2001年至今,产品不断升级,行业趋于集中,国产产品得到认可,行业逐渐进入成长期。
我国伴随诊断行业现阶段发展主要特点:(1)市场规模高速增长,发展后劲十足;(2)单基因检测、免疫诊断占据市场主要份额;(3)外资企业占主导,本土企业集中度不高;(4)传染病免疫和微生物学产品的增长速度更快;(5)联盟趋势明显,竞争的白热化使本土企业抱团取暖,催生产业联盟如雨后春笋。
(二)中国伴随诊断产品分布
目前伴随诊断产品主要是以药物-诊断(Rx-Dx联合形式来开发的,换句话说就是伴随诊断和药物同时研发并开始治疗试验。伴随诊断产品从适应症上分析,可涉及到肿瘤学、心脑血管疾病、炎症、病毒感染等领域。其中,肿瘤学在伴随诊断产业中占比最大,且目前多种癌症的伴随诊断试剂盒已开发并被获批入市。促使伴随诊断在肿瘤领域应用最广的驱动力主要包括:肿瘤患者基数逐年增加,发生率逐年升高,亟需新型干预技术和抗肿瘤药物的出现;靶向药物和免疫疗法发展势头迅猛,相应伴随诊断产品获批;新型伴随诊断技术的涌现;利好政策促进抗肿瘤诊断技术和药物对市场的投放,进一步促进了伴随诊断在肿瘤学的发展。
截至2020317日,国内共有179款与疾病相关的基因检测试剂盒产品被NMPA批准上市,其中37个产品集中在肿瘤领域,其次为贫血、病毒、耳聋;目前国产肿瘤基因检测试剂盒应用了4种技术平台,主要以PCR为主,其次为FISH、基因芯片法(图2)。


2. 国内基因检测试剂盒技术平台及疾病分布
(三)伴随诊断产业发展格局
目前国内上市的企业主要聚焦于肿瘤精准医疗分子诊断产品的研发、生产及销售[4]。传统伴随诊断技术平台开发方面,艾德生物是第一个推出 EGFR 检测试剂的厂商,同时其自主知识产权的核酸分子检测技术(ADx-ARMS® Super-ARMS®)是目前国际上肿瘤精准医疗分子诊断领域最领先的技术之一;华大基因主要通过基因检测等手段提供基因组学类的诊断和研究服务,华大研发的超高通量基因测序仪,远超行业水平,公司的EGFR/KRAS/ALK 试剂盒、BRCA1/2 试剂盒已经进入临床试验状态;北陆药业自主研发的肺癌靶向药物基因突变检测试剂盒也已通过创新医疗器械特别审批;燃石医学基于 NGS 以及伴随诊断标准审批的人 EGFR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测试剂盒获批;新型伴随诊断技术开发方面,合肥中科普瑞昇推出的基于肿瘤原代细胞体外培养技术开发的临床精准用药服务亦逐渐受到业界关注[5]20191010日该技术的临床试验数据以题为“新型肿瘤临床精准用药技术对肝癌临床验证试验取得突破性进展”进行了报道,能显著提高肝癌患者的生存期;北京科途医学科技有限公司从患者手术或者活检中获取肿瘤组织标本,进行肿瘤类型特异性的类器官培养,快速实现组织培养和扩增,已经成功研发了包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和食管癌等中国高发肿瘤类型的个性化医疗服务产品。
我国伴随诊断行业的发展从最开始的行业监管不足到目前能够与国外同步获批产品,产业正迈入高速发展期。但同时我国的伴随诊断发展还面临着很多的不足和挑战。目前,分子诊断产业分布较为集聚,主要分布在东部沿海地区;企业都处于起步阶段,大多规模较小,品种也比较少;基于分子诊断涉及的临床需求多而杂,各个企业都有各自的学术特点和擅长的领域,很难做到全面覆盖;外资企业起步早具有显著的先发优势,严重制约国内分子诊断企业的快速发展。由于市场需求旺盛刺激,目前国内伴随诊断发展趋势是百家争鸣,没有形成一家独大的格局,产业变革的机遇较强。
 
  伴随诊断行业的技术演变和发展趋势
 
(一)伴随诊断行业技术变革
随着精准医疗战略的提出,伴随诊断产业紧跟医疗技术的发展也在持续迭代更新。按照技术特点进行分类主要包含分子诊断、免疫组化以及新型基于原代细胞的伴随诊断试剂盒等技术[6]在伴随诊断产品中,主要以免疫组化(IHC)、FISH荧光原位杂交(FISH)、PCR聚合酶链式反应(PCR)、和高通量测序(NGS)等为核心。FISHIHC技术可以提供特异性强、灵敏度高的检测结果。PCRNGS则从组织活检延伸到液体活检,能同时处理石蜡包埋的组织和血液样本。目前新兴的基于肿瘤原代培养包括人源肿瘤异种移植模型(PDX)、人源肿瘤细胞培养模型(PDC)和类器官等技术,从肿瘤患者的组织或体液中获取单个细胞,体外扩增培养,药物筛选,为肿瘤精准治疗提供个性化、精确的用药指导,可以构建个体化、精准的病人细胞体外模型,解决中晚期肿瘤患者“无药可用、复发难治”等临床问题(表1)。此外,药物筛选结果可以和NGS数据相结合,能显著提高患者用药的准确性。各种技术更新换代,互为补充,未来的发展方向应该是技术平台多样,新老并存。
1. 主要伴随诊断技术对比

类别

检测

方法

检测原理

点突变

插入/缺失

拷贝数

变异

染色体

重排

优势

劣势

应用领域

分子诊断

PCR

特异性探针,标记、跟踪PCR产物

已知突变

已知突变

精准量化、特异性和敏感度高

检测位点单一,只能检测已知突变

肿瘤、传染性疾病的早期诊断等

FISH

特定荧光标记的已知的核酸序列为探针,与样本中核酸进行杂交,对特定核酸序列进行精准定量、定位

-

-

敏感度高、快速、安全、多色标记、简单直观

成本高,通量低

肿瘤生物学、基因定位、基因扩增等

NGS

碱基互补配对,采集荧光标记信号或化学反应信号,实现碱基序列的解读

高通量、精准、突变覆盖广

成本高,操作复杂、检测条件高

基因图谱、产前筛查等,适用范围广

免疫组化

IHC

抗原抗体特异性结合,化学反应使标记抗体的显色剂显色

-

-

经济实惠、快速

操作者观察差异大

大量样本的检测分析

原代细胞培养

PDC

新鲜病人源组织、血液或其他体液获取单个细胞,体外扩增培养

-

-

-

-

维持病人源性组织特异性、提供个体化用药指导

稳定性不够

肿瘤个性化治疗、再生医学

PDX

新鲜病人源肿瘤组织移植至免疫缺陷小鼠体内

-

-

-

-

维持病人源性组织特异性

建模周期长,成本高,难以大规模应用

肿瘤药物开发、个性化治疗、肿瘤机理研究

类器官

新鲜病人源组织分离出细胞,在三维培养条件下培养

-

-

-

-

保持遗传稳定性、模拟与免疫系统交互

处于起步阶段,技术不成熟

发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验

目前,伴随诊断市场上的产品都是基于分子诊断开发的,而分子诊断技术的发展主要经历以下四个阶段:第一阶段是基于荧光原位杂交技术的分子诊断(产前诊断、遗传病诊断等);第二阶段是基于PCR技术展开的分子检测;第三阶段是基于基因芯片的多指标、高通量基因检测;第四阶段是基于基因测序在产前检测、遗传性肿瘤筛查及肿瘤个体化用药指导等方面的应用。
我国在PCR技术方面已经基本达到国际先进水平,基因芯片和肿瘤诊断技术也逐步缩小与国际先进水平差距,但伴随诊断行业整体仍显示出创新能力不足、成果转化水平较低的情况。这主要体现在新技术到新产品转化能力的欠缺,产品自主创新含量较少,产品稳定性较差,整体应用研发能力还处于相对中等偏下水平。
(二)伴随诊断产业的发展趋势
1、伴随诊断行业发展驱动力
我国伴随诊断市场发展的驱动因素可以概括为以下三个方面:产品需求、技术发展和政策支持。产品需求是决定伴随诊断行业市场规模和发展前景的基本因素。随着国民经济水平的逐步提高,老龄化的不断加深,老年人患病概率高,尤其是高血压、高血糖、肿瘤疾病等多种因素拉动患者对伴随诊断产品的需求。技术的进步是伴随诊断行业向前发展的强劲发动机。基因组学、单细胞测序技术、大数据分析、人工智能、液体活检等学科的发展,将持续为伴随诊断助力。伴随诊断行业健康快速向前发展离不开积极的社会政策推动。近年来,伴随诊断行业成为国家重点鼓励发展的领域,主要在于其能够带来巨大的社会和经济效益。
2、新型伴随诊断技术的发展
目前国内伴随诊断技术仍然以基因测序为主,各种新技术层出不穷(表2)。初筛产品联检化趋势明显,特别对于肿瘤患者而言,多基因联合检测可以节省肿瘤患者宝贵的组织样本,一次性检测靶向用药相关基因突变位点[7]。从厂商角度来说,联检化也可以有效减弱降价带来的影响。
2. 新型伴随诊断技术概要

技术领域

公司

创新产品

检测原理

特色

应用领域

液体活检

博尔诚

Septin9基因甲基化检测试剂盒(国械注准20153401481

基于血液的结直肠癌早筛产品,通过磁珠来吸附血浆中游离的DNA而把DNA从血浆中分离出来。通过亚硫酸盐进行甲基化的转化作用,阻断剂和探针来区别甲基化和非甲基化的序列

临床敏感度和特异性高

结直肠癌

艾德生物

EGFR基因突变检测试剂盒(国械注准20183400014

基于患者血液ctDNAEGFR基因状态来进行临床诊断

血浆EGFR检测敏感度尚不能达到组织样本检测水平,因此推荐用于晚期NSCLC患者,且作为不易获取NSCLC组织样本时的补充手段

筛选适合接受一至三代EGFR靶向药物治疗的患者

武汉友芝友医疗

CTC捕获仪CTCBIOPSY

采用ISET过滤膜法,快速分离、富集外周血中的CTC,并对富集后的CTC进行染色鉴定。

高截留率、高富集率、高灵敏度

食管癌、胃癌、结直肠癌和鼻咽癌

PDC

中科

普瑞昇

HDS技术

在短期内大量扩增富集保持患者体内癌细胞基因特性和药敏特性的原代癌细胞,能够在7天内为早//晚期的肿瘤患者提供全面的用药检测,帮助肿瘤患者进行精准治疗

突破了传统药敏试验细胞分离培养难的核心技术问题,检测药物数量多(3000多种药物)

白血病、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃肠间质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌

智康博药

精准医疗

利用患者自体肿瘤细胞体外培养进行精确的药理分析和药效检测,是一种更为直接、更为准确的肿瘤诊治模式。

实现个体化精准用药

肠癌、胃癌、胰腺癌

类器官

创芯国际

蓓芯安®

类器官体外建模-抗肿瘤药物敏感性筛查-大数据分析

培养成功率高、癌种覆盖广

肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、喉癌、卵巢癌、脑胶质瘤

PDX

北京

维通达

PDX

临床获得的肿瘤组织块接种免疫缺陷小鼠建立的模型

成瘤率高、适用

多癌种

胃癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、结直肠癌、子宫内膜癌、甲状旁腺癌

液体活检通过采集患者血液、尿液、唾液等体液,检测生物标志物。与通过手术、组织活检获取肿瘤组织活检标本的传统方式相比,液体活检具有独特优势,液体活检技术不仅能很好地克服肿瘤时空异质性,而且能无创、便捷、迅速,持续追踪患者状况并发挥作用。液体活检有望加速变革伴随诊断市场。目前众多优秀的国内分子生物企业已进军液体活检领域,如泛生子、燃石医学、世和基因等,逐步形成集原料、仪器、试剂供应与服务于一体的全产业链。FDANMPA均已批准相关产品上市,而液体活检自身准确性高、无需组织活检、可重复检测,易于发现及追踪分子水平的变化等优势使其成为伴随诊断重要方向之一。
人源肿瘤细胞培养模型(PDC)在世界范围内受到科学界、产业界的广泛关注,目前基于PDC体外培养技术已经成功培养了多种组织的正常细胞和肿瘤细胞。2017Xuefeng Liu等人使用辐照的小鼠成纤维细胞和Rho相关激酶抑制剂(Y-27632)来扩增上皮来源的肿瘤细胞,该体系具有无需基因操作就能实现上皮来源肿瘤细胞无限增长的能力。合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司以细胞工程为核心,成功突破癌症原代细胞体外培养的瓶颈,并基于此推出新型肿瘤精准治疗体系为癌症患者服务,从伴随诊断行业中异军突起。
2009Clevers团队首次用小肠干细胞培育出具备小肠绒毛和隐窝结构的类器官,从此,类器官培养技术获得了广泛的关注。类器官主要是组织特异性干细胞,与体内发育过程相似,其优势是构建三维的器官组织,实现了使用人源性组织进行试验。创芯国际生物科技有限公司以类器官培养技术为核心,已建立肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和食管癌等中国高发肿瘤类型的类器官模型,是国内类器官培养技术较好的公司之一。该公司从2016年开始至今在肿瘤类器官培养方面已经实现了规模化、系统化,走进了世界前列,拥有该领域3%的技术专利,向国际展现了中国生物技术的实力。
中国2018版《胰腺癌综合治疗指南》提出高通量测序技术结合皮下或原位移植瘤动物模型(Patient-DerivedXenograft ModelPDX 模型)开展药物敏感性的临床前研究,可为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索[8],基于在自体患者癌细胞层次上对药物进行精准诊断是未来发展的一大方向。PDX模型维持了肿瘤细胞的生物学特征,更贴近病人本身,为肿瘤生物学研究和药物筛选等方面提供体内模型。因此,PDX模型对肿瘤临床前评估、治疗和预后有着重要意义,特别是对个体化诊断和治疗具有不可代替的价值。北京维通达生物技术有限公司专注于基因修饰和PDX研发与服务,是中国第一家研发和供应高程度免疫缺陷大小鼠模型,提供组织器官人源化模型与服务的公司,目前该公司主要从成熟标准化和基因、组织器官水平人源化等层面提供疾病动物模型与服务,推动我国疾病模型动物的产业化,为疾病领域提供优质的动物模型。



[1]任涛,合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司总经理,中科院合肥技术创新院精准靶向药物工程中心副主任,安徽省“百人计划”、研究员,博士;陈程,合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司,医学技术部总监,研究员,博士;黄涛,合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司,医学技术中心主任,研究实习员,硕士

2Companion Diagnostics https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/companion-diagnostics,2020/04/22

3 兴业证券.医疗器械行业:迎百亿蓝海市场,伴随诊断大有可为.2019

[4]兴业证券.医疗器械行业:迎百亿蓝海市场,伴随诊断大有可为.2019

[5]刘飞扬, 黄瑞, 任涛, . 肿瘤精准用药治疗的技术体系[J]. 高科技与产业化, 2016(7):50-52

[6]魏洪泽,李玉杰.精准医疗与伴随诊断产业发展研究[J].中国生物工程杂志,2019,39(02):13-21

[7]兴业证券.医疗器械行业:迎百亿蓝海市场,伴随诊断大有可为.2019

[8]中国抗癌协会胰腺癌专业委员会, 赵玉沛, 虞先濬, et al. 胰腺癌综合诊治指南(2018版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2018(10):2109-2120

 

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