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与病毒的战斗中,我们靠的是体内的1亿种抗体“特种部队”

2020-9-25| 编辑: 班木芙兰| 查看: 290| 评论: 0|来源: 科普中国

摘要: 疫苗可以说是人类在医学领域最伟大的发明之一,每一种疫苗的诞生都意味着我们找到了可能战胜某种传染性疾病的方法。在新冠病毒影响全球的今天,研制相应的疫苗也成为了全世界关注的焦点。科学家研发针对新冠病毒的疫 ...



疫苗可以说是人类在医学领域最伟大的发明之一,每一种疫苗的诞生都意味着我们找到了可能战胜某种传染性疾病的方法。在新冠病毒影响全球的今天,研制相应的疫苗也成为了全世界关注的焦点。
 

科学家研发针对新冠病毒的疫苗(图源:https://www.bmbf.de/en/coronavirus-status-of-vaccine-development-11210.html) 

疫苗之所以能够发挥作用,是因为它能促使人体产生抗体(antibody),从而达到免疫(immune)的效果。那么,抗体是如何产生的,又怎么发挥作用呢?
 

Part. 1


人体内驻扎着近1亿种“特种部队”

抗体是适应性免疫系统的成员,具有特异性,即特定抗体会结合病原体表达的特定抗原(antigen)。为了应对各种自然界存在的各种病毒、细菌、真菌和寄生虫(统称为病原体),科学家估计,人体大约需要1亿种抗体。这就像是人体内驻扎着1亿种“特种部队”随时待命,准备出击。抗体是由B细胞产生的,也就是说人体所需要的B细胞种类约为1亿种。   

然而,人体所有的细胞均来源于受精卵的分裂,除了复制时可能出现的些许差错,所有子代细胞的DNA都是和受精卵DNA一模一样的拷贝。DNA就像编码信息可以被解密为另一种语言——蛋白质,抗体的化学本质也是蛋白质,如果是这样的话,每个B细胞应该会产生同样的抗体。那么抗体的多样性又是从何而来呢?

日本科学家利根川進(Susumu Tonegawa)于1977年解开了这个谜,十年后他也因阐明抗体多样性的遗传原理获得诺贝尔奖。利根川進假定传统的理论总体上是正确的,但是可能有例外。所有的B细胞起初具有相同的DNA,但当他们分化成熟后,用于制造抗体的基因改变了、多样化了。通过研究比较成熟的B细胞和未成熟的B细胞的DNA序列,这一假设被证实,并且科学家发现了抗体基因的模块化设计(modular design)

未成熟的B细胞有4大类抗体基因模块,每一类又由序列稍有不同的基因拷贝组成,而成熟的B细胞从这4类基因进行选择和组合,从而形成自身独特的基因。就像玩纸牌一样,同样一副牌,洗牌之后,每个人抽到的组合多种多样。
 

未成熟和成熟B细胞的抗体基因组成(图源:参考文献[1]) 

成熟B细胞中抗体的重链和轻链基因均由这种混合-匹配的策略(mix-and-match strategy)形成,由此可以产生约1千万种不同的B细胞。加上DNA片段连接时可能会发生的核酸删减或额外增加,B细胞的多样性也会进一步增加,因此人体内的抗体的种类可以达到大约1亿种。

同样的原则在生物世界并不罕见,例如,20种氨基酸可串联折叠成无数种蛋白质大分子,4种脱氧核糖核苷酸可组成各种DNA遗传信息,单糖分子的组合连接形成各种多糖……
 

蛋白质(左),基因(中)及多糖(右)的组成示意图(作者改编)

这些结构最小的单元就像计算机程序代码中的码元,即使二进制里看似无比简单的0和1也可以组成无数序列,编程出令人惊叹的内容。生命的设计师将同一个原则应用得非常巧妙。

Part. 2


抗体的死亡之吻

在我们还没接触到病原体之前,基因早就准备了多种多样的抗体,那么它们是如何发挥作用的呢?

当某种病原体入侵体内时,最初由相应B细胞表面的抗体识别病原体表达的抗原,此时的抗体也叫B细胞受体(B cell receptors, BCRs)。每个B细胞约有1万个BCR,某个B细胞的BCR撞上与它匹配的抗原后,B细胞被刺激,就会增殖,而且B细胞会转变为抗体制造工厂(此时叫浆细胞),一边生产一边将抗体运送出细胞到血液中,去对付同样在增殖的病原体。

抗体的结构可分为Fab(fragment antigen-binding)片段和Fc(fragment constant)片段,Fab含有可变区,即每种抗体具有不同的抗原结合位点。当机体受到特定抗原刺激后,B细胞会产生特异性抗体——一支专业对抗入侵者的敢死队。
 

抗体结构示意图(图源:参考文献[1])

抗体就像连接抗原和巨噬细胞的桥梁,一端(Fab)结合抗原,另一端(Fc)结合巨噬细胞膜表面Fc受体,从而介导抗原被巨噬细胞所吞噬。这就像抗体给予抗原一个死亡之吻,让巨噬细胞将其毁灭,只不过抗体也作为抗原抗体复合物的一部分和抗原同归于尽了,免疫系统的很多成员都是这样勇敢无私地保卫着主人的健康。

抗体的桥连作用(左)及巨噬细胞吞噬(右
(图源:参考文献[1]
 

Part. 3


免疫系统的记忆功能让疫苗能发挥作用

为了应对不同病原体,我们体内存在多种B细胞,但每种B细胞的数量并不多(血液中大约有30亿个B细胞,那么,对于每一种特定抗原,约有30个B细胞可以产生特异性抗体),只有在特定病原体入侵时,人体才会生产出更多能对付这种病原体的一类B细胞,这种现象在免疫学中被称为克隆选择性(clonal selection)。

这样的设计一方面避免让我们的血液被塞满各种各样的B细胞,因为很多B细胞可能不会派上用场,例如,你可能一生都不会得SARS或艾滋病毒等等,就不会需要大量的能产生相应抗体的B细胞。

另一方面,免疫应答经过大约1周,当免疫系统将入侵者消灭完之后,B细胞不再接受刺激就会死亡,只留下少量的记忆B细胞。这让机体下次遇到同样敌人的时候能快速反应作战,免去几天痛苦的战争,正所谓“知敌知己,百战不殆”!

疫苗接种(图源:Veer图库)

正是借用类似的策略,人类发明了疫苗,注射疫苗是为了协助免疫系统做好备战准备来对付凶猛的敌人。实践中,用于预防接种的疫苗是一种结构和病原体类似而毒性较弱的抗原。使用疫苗刺激B细胞时,免疫系统生产抗体的响应就像是一场预演作战,由此使机体认识并记住敌人的面貌特征,当真正的凶猛的敌人出现的时候,免疫系统就有更大的胜算了。

 
参考文献:
1. Lauren Sompayrac, How The Immune Works (5th Edition), John Wiley & Sons, Ltd, 2016;
2. L.松佩拉克,《免疫学概论》(原著第二版,李琦涵,施海晶等译),化学工业出版社/现代生物技术与医药科技出版中心,2005;

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