从IVD试验员到项目经理：（54）浅谈企业内部参考品的构建（1）

企业建立用于内部质量控制的参考品被称为企业内部参考品。一个企业的特定产品是否一定要建立企业内部参考品？我的回答是的，企业内部参考品的设立是一个产品持续稳定的从研发到生产到上市后质量控制的过程。无论这个特定的产品是否具有国家标准品或国际标准品，企业都应该在进行产品设计的阶段同步完成其企业内部参考品的构建，以满足今后产品上市的质量控制。今天我们就利用一点时间来说说企业内部参考品要如何进行构建。

需要在这里声明一下，以下的内容均为我本人多年从事IVD研究工作的经验总结，分享出来也仅是抛砖引玉，网友如果需要法规依据请自行查找。既然是我个人的经验，不可避免会有偏颇之处，欢迎广大网友相互交流。

好了，回来说说企业内部参考品要如何进行构建。在说构建之前我们先来看一下企业内部参考品应该由哪些组成。

我个人认为企业内部参考品应该是一套由多个样本或者是多个系列样本构成的用于企业内部产品质量控制的样品盘。

无论这个特定的产品是属于定性产品还是定量产品，基于IVD产品在使用过程中需要持续不断的对临床样本进行检测，而临床样本随着人类活动的增加所具有的多样性，决定了IVD产品的质量控制不应该局限或者是依赖于一个或几个单一的样本。这点在定量产品中尤其应该被重视。

企业内部参考品应该包括了阳性参考品若干；阴性参考品若干；最低检出限参考品；精密度参考品；线性参考品若干（仅对定量产品而言）；以及其他需要纳入质量控制的参考品。

以上所有的参考品应该包括需要用到这个企业内部参考品进行质量控制的IVD产品所能够检测的所有样本类型。这句话说白了，就是这个特定的企业内部参考品是用于一个特定的IVD产品的质量控制，那么这个特定的IVD产品可以检测的所有的样本类型都应该囊括在企业内部参考品中。

企业内部参考品中的阳性参考品应该涵盖拟进行质量控制的特定的IVD产品所要检测的疾病的全过程。

这里的说法是基于一般情况下某个特定的IVD产品检测结果为阳性的视为是疾病表现，如果你的产品特殊请根据自己产品来判定。

一般情况下一个疾病都有其发生、发展、治疗、痊愈的基本过程，而对其进行检测的检测试剂来说，应该能够在疾病的全过程提供有效的检测（这里不讨论窗口期的问题）。所以，对于特定的IVD产品而言其质量控制的企业内部参考品如果涵盖了检测疾病的全过程，那么就可以在产品质量控制阶段很好的了解产品未来上市后的临床检测的可能性。

企业内部参考品中的阴性参考品除了一般情况下的健康人群样本外，还应该涵盖可能的临床干扰性样本以及易出现偏差的样本。

阴性参考品使用健康人群样本这个问题不难理解，关键是如何定义健康人群，经常听到的一种说法是体检人群就是健康人群。我个人认为这个还是有点过于粗放啦。对于一个具体的拟设立的企业内部参考品入组样本来说，健康人群的概念还是应该基于特定的需要设立入排标准，具体的做法大家可以参考之前我写过的《从试验员到项目经理：（53）》产品参考区间设立时对健康人群的入排做法。具体文章在小桔灯网上都可以检索到。

同时，阴性参考品中应该含有干扰性样本，这个干扰性样本的范畴相对比较大，这里需要纳入的干扰性样本应该是产品在进行研发阶段所设定的干扰性样本研究中的，同时又应该是临床上容易出现干扰和误判的样本。

一般来说在样品的采集、保存、运输和检测的各个阶段都有可能被外界污染的这一类外源性干扰不应该纳入到干扰性样本中。

最低检出限顾名思义是产品能够检测到阳性结果的最低浓度或含量的样本，所以一般情况下在企业内部参考品中最低检出限样本应该是唯一的。

最低检出限如何得到，样本要如何制备以及保存这些问题我们后面再聊。

精密度指标是产品生产过程中的过程控制指标，而对于精密度的考察无论是批内还是批间实际上都是IVD产品质量控制的关键性指标。

既然精密度指标是生产过程的控制性指标，理论上说我们期望生产过程的控制越精细越好，也就是说精密度越小越好。但任何生产过程，哪怕就是完全自动化的生产过程仍会存在一定偏差，只不过在全自动化生产过程中这个偏差被控制在一定的可接受范围内。所以我们需要设立精密度的指标对生产过程的控制情况进行了解。

说道精密度参考品通常会有人问精密度检测的样本是不是要设定高、中、低三个。我印象中设定高中低三个精密度样本的做法好像是来源于某个行标，但是不是需要这样控制呢？

精密度检测结果通俗的说是一系列检测结果相互接近的程度。那么如果这个检测结果的绝对值很高，假设我们用100和0这样一个数值界限来说，那么检测结果越接近100，其结果之间的偏差就越小。相反，如果检测结果都在0和1之间，相对于检测结果都在100和99之间的检测结果的偏差就会增大很多。所以，精密度的结果表述，我个人认为应该是表述为：当检测结果控制在某个具体指标范围内的相对偏差不得大于某个具体值。

所以精密度检测样本我个人认为应该是设定在这个产品变化最为敏感的区域内的一个特定检测结果的样本。

一般情况下被纳入到企业内部参考品的线性检测样本应该至少要包括线性检测的最高值和线性检测的最低值，以及两者的中间值这样3个。如果你的产品线性范围特别宽还建议在这3个值的基础上再增加两个线性样本，以能够做到对线性范围全范围的质量控制。