就在2月4日，国家卫生健康委员会办公室和国家中医药管理局办公室联合印发推荐阅读→《新冠病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，对于突发性重大疫病连续发布相关的防空防疫方案以及诊疗方案，无疑是给基层防疫防控和疾病的治疗最好的指导。不过看了这个最新的诊疗方案以后，对其中的部分内容颇有疑问，今天写下来希望同业讨论（不喜请绕路勿喷）。
实际上，今天写下来的内容在早在《新冠病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中就已经提及，只不过这版诊疗方案发布于2020年1月23日，而国家药监局应急审批的第一个新冠病毒核酸检测试剂是在2020年1月26日，也就是说在第三版的诊疗方案中所提及的“确认方法”实际上是当时疾控中心自己设计的引物进行的核酸检测。
从上面连续发布的诊疗方案中实际上在“确认病例”的方法上变化并不大：相关病原体样本RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性或基因测序与已知新冠病毒高度同源。
看到这个我不仅产生疑问：对于体外诊断试剂来说，一直以来国家局强调的是临床的辅助诊断，甚至在国家局发布的法规和工作指南中都在反复的重申这个观点，实际上所有的体外诊断试剂的说明书上都有这样一句话“本产品用于辅助诊断……”。之所以说体外诊断试剂是临床诊断的辅助，还要从临床诊断的机理来说明，我在这里用病毒感染性疾病为例来说明体外诊断试剂的检测作用。
我们都知道我们所生活的地球实际上是一个“肮脏的”地球，每个人的周围都充斥着数不清的病毒（当然不是所有病毒都致病，无需恐慌）。当这些病毒进入人体后，就像一个聪明的孩子一样会先找地方隐藏起来，伺机窥视宿主，甚至是发起局部地区的病毒繁殖以考验宿主的免疫功能。这个阶段一般来说称之为“潜伏期”，在业内也被称为“窗口期”，不同的病毒潜伏期不同，例如与这次新型冠状病毒相类似的SARS病毒其潜伏期是2-14天，中位数是7天。而HIV病毒的潜伏期是0.5～20年，平均7～10年的时间才能发展到艾滋病期。但无论潜伏期是长还是短，对病毒的研究都显示处于潜伏期的感染者仍可以成为传染源。处于潜伏期的病患对外界的感染并不是新冠病毒的“独家专利”。对这个阶段来说如果能够及早发现病毒感染的宿主是可以及时切断传染源，可以说是传染病防控最重要的阶段。
作为保护宿主健康的免疫系统来说，面对外来病毒会发起一轮又一轮的清除攻击，这时候宿主可能会出现例如发烧等临床症状。这个阶段一般称之为“早期发病”，通常这时候发病症状较轻或者与临床其他疾病发病有相同或类似的症状，对临床治疗来说如果能够在这个阶段及早确认，可以降低临床治疗的难度和费用。但由于这个阶段临床表现的体征可能是不典型不直观的，有很多情况下会与其他疾病发生交叉，例如“发烧”在很多临床疾病上都有这样的体征，临床医生是不可能单凭“发烧”去诊断患者是新冠病毒感染的。
但病毒并不会甘于被免疫系统清缴，它们会通过快速的大量的繁殖来与免疫系统对抗，甚至会根据宿主的不同情况绕过免疫系统直接对宿主脏器进行攻击。这个阶段一般在临床上会出现比较明确的体征，例如这次的新冠病毒感染比较明确的肺部感染的影像学证据。这里要强调的一点：从患者出现发烧到肺部出现临床表征，这段时间可能是极短的，也可能是几天的时间，也有部分患者出现发烧之后肺部感染并不明显，实际上这些现象都说明了我们对新型冠状病毒还不了解，病毒感染宿主以后到底如何目前没有时间进行充分的研究。
综上所述，病毒感染宿主经历了：潜伏期--早期发病--发病，伴随着这样一个过程的是临床的治疗。那么体外诊断试剂在这个疾病的临床辅助诊断以及治疗过程中又是怎样发挥作用呢？
在潜伏期，如果试剂的灵敏度足够高，那么就可以尽早的检测到潜伏在宿主体内的病毒。为什么要说“试剂的灵敏度足够高”呢？
首先，处于潜伏期宿主体内的病毒增值并不高，而任何的检测方法都需要一定的样本浓度（这就是检测的最低检出限），达不到有效的检测浓度的样本最终只能是被检测噪音所掩盖。
其次，我们都说任何的检测方法要同时兼顾灵敏度和特异性。检测方法的灵敏度和特异性是双刃剑，盲目的提高灵敏度是可以在一定程度上尽可能多的检出目标待测物，但同时由于无限制的提高反应的灵敏度，势必要加入更多的与目标待测物进行反应的反应物，而过多的反应物由于无法被目标样本消化，从而与目标样本中有类似结构或类似位点的其他物质进行了反应，造成了检测结果的“假阳性”。所以，对体外检测来说再好的试剂，再好的方法也会同时存在“假阳性”和“漏检”，只不过出现的概率有多少罢了。
这里要提的是，我在网上看到此次新冠检查试剂有宣称“灵敏度和特异性均为100%”，实际上做出这样的宣称的到底是基于多少例样本检测结果得到这样的结论呢？
无论怎样的灵敏度和特异性，对疾病诊断来说有效的缩短“窗口期”是非常有意义的事情，特别是传染病尽可能的缩短“窗口期”无疑是有利于防控防疫的。
在疾病的早期，由于疾病早期临床表现的体征并不明显，很多疾病都有类似的体征，那么这段时间如果能够尽早的确认对于疾病的有效治疗是非常有利的事情。就拿这次新冠病毒感染来说，虽然病毒感染没有临床的特效药，但如果能够在早期明确是新冠病毒感染临床进行干扰素等提高免疫力治疗实际上对病毒的清除也是非常有利的事情。
而到了发病期，由于有了比较明确的临床体征，以及临床病灶很明确，这时候影像学的诊断实际上就非常清楚了。
在治疗阶段，对目标待测物的监控可以有效的提示临床治疗的效果，为临床治疗方案及治疗结果提供有效支持。就比如此次新冠病毒感染肺炎的患者出院标准之一：连续两次间隔不少于24小时的采样，新冠病毒核酸检测结果呈阴性。
好了，说了这么多道理上的事情，回过来说说我对此次新冠诊疗方案的一点点看法：在此次（包括之前发布的第三版、第四版）都将新冠病毒核酸检测（含测序）作为确认方法，而将影像学检查作为疑似病例报告手段。对于这样的设立实在是不理解。
目前开发出来的新冠病毒检测试剂为荧光RT-PCR方法，这个方法具有较好的灵敏度，是目前临床的病毒感染性疾病比较好的诊断方法，特别是在“窗口期”的诊断方面表现更加突出。有研究表明，使用核酸检测方法可以将HIV病毒感染的窗口期缩短到7天。当然目前没有看到新冠病毒核酸检测对“窗口期”的影响的文献报道。基于这样的科学原则，实际上使用新冠病毒核酸检测试剂最佳的检测对象应该是：目前处于医学留观的人群，以及早期症状不明显的聚集在发热门诊或自行在家隔离的人群中。
当然，并非新冠病毒核酸检测试剂检测结果是阴性就证明其没有被病毒感染，我们前面已经很明确的说了，有可能存在感染的早期目标待测物达不到有效检测浓度，同时任何的检测试剂都存在一定的“漏检”。所以，对于这样的疫情来说，即使新冠病毒核酸检测结果为阴性，但如果有接触史或者旅居使等满足留观的情况，仍需要进行留观。实际上，这个观点在HIV病毒接触史的检测中被很好的贯彻了，HIV病毒感染检测规定“核酸检测结果为阴性的需要在3个月后进行复查”。
所以，对于使用RT-PCR方法进行新冠病毒核酸检测应该是早期及尚处于“窗口期”的潜在感染者的筛查才有更加明确的意义。
以上就是我基于多年从事病毒感染性诊断试剂的研发以及经历了2003年非典肆虐时期进行的SARS病毒检测试剂的研发工作的一些体会，不足之处欢迎指出，也欢迎业界讨论相关问题。
最后，希望2020年的春天早点到来，春天的花儿早点绽放。待到春暖花开时，我们的守护天使都平安归来。我们等着你们平安归来。
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