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癌症的诊疗为什么需要二代测序

2019-11-1| 编辑: 面气灵| 查看: 3127| 评论: 0|来源: 精准治疗

摘要: 为什么二代测序会成为现代癌症诊断和治疗的标配?在正式开始这个话题之前,我先问你一个问题:你认为在现代癌症诊疗技术的发展过程中,真正的分水岭是什么呢?带着这个问题,我们来快速回顾一下近代癌症诊疗技术的发 ...


为什么二代测序会成为现代癌症诊断和治疗的标配?

在正式开始这个话题之前,我先问你一个问题:你认为在现代癌症诊疗技术的发展过程中,真正的分水岭是什么呢?

带着这个问题,我们来快速回顾一下近代癌症诊疗技术的发展史。

大家都知道,手术、放疗和化疗是癌症治疗的“三驾马车”。其中,手术的历史最为悠久,已经有3000多年的历史了,放疗也有120多年的历史,化疗相对年轻一些,不过也有70多年的历史了。遗憾的是,人类在使用这三驾马车时,积累的数百年甚至上千年的经验,仅对不到一半的癌症患者有效,剩下还有另一大半的患者,这三驾马车基本上无能为力。

为什么呢?原因很简单,因为这三驾马车并不是为了治疗癌症而生的。手术和放疗自然不必说,目前在临床上广泛使用的化疗药物大部分都是在1975年以前开发出来的,这意味着这些药物的开发无一受到后来才逐步兴起的肿瘤遗传学研究的启发。而且这其中很多药物的研发源于偶然,比如氮芥源于二战中芥子气泄露带来的启示,紫杉醇的发现也是神来之笔,而顺铂原本是一种偶然发现的抗菌剂。

用大白话说,就是这三驾马车都诞生于我们对癌症了解极其有限的时代。毕竟大约70年前,科学家才知道决定细胞命运的物质叫DNA。随后我们知道了DNA是双螺旋结构的,有一套中心法则控制着生命的运转,也知道了DNA和蛋白质之间的关系。

1977年桑格发明的第一代测序方法,算是真正打开了分子生物学的大门,人类终于可以从分子层面了解自身的奥秘了。现代分子生物学的诞生和发展,让研究癌症的科学家有了看清癌症本质的机会。也是在1970年代,科学家先后发现了抑癌基因和原癌基因。这些发现,逐渐让科学家认识到,癌症是一种基因病。

让科学家们更加坚定这个信念的是1980年代的两个重磅研究。

一个是1983年,美国国立癌症研究所的科学家发现,9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因,错位融合而成的BCR-ABL基因,是慢性髓性白血病的直接诱因。2001年,FDA批准了伊马替尼用于治疗慢性髓性白血病。

另一个是1987年,加州大学洛杉矶分校的科学家发现,HER2基因的扩增或过表达,是乳腺癌的重要病因。1998年,FDA批准靶向HER2的曲妥珠单抗上市,用来治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

这两款靶向药物的成功,革命性地改变了无数癌症患者的命运。进一步证实了癌症是一种基因病。寻找癌症相关基因成为科学家的研究热点。

进入21世纪后,生命科学领域的进展可谓是一日千里。2005年,商用的二代测序技术诞生,成为推动科学家寻找癌症相关基因的发动机。仅仅在两三年之后,肿瘤科学家就取得了重大突破。2007年,在11家顶级研究机构的通力合作下,肠癌和乳腺癌的全外显子测序数据发布。2008年,首份肿瘤全基因组测序数据也重磅发布了。

随着测序技术的不断进步,测序成本的不断下跌,癌症全基因组测序研究成果得以不断积累。目前,研究人员已经累计发现了1000多个与癌症相关的基因。其中很多靶点已经有对应的靶向治疗药物。据初步统计,目前获得FDA批准上市的靶向抗癌药就有100多个。

可以这么说,靶向药物给癌症治疗带来的变革,功劳簿上有测序技术的一席之地。

不过,测序技术对癌症患者的意义,可远远不止寻找新靶点这么简单。接下来,我就从三个方面说一说,二代测序技术对癌症诊断和治疗的价值。

第一重价值,就是帮助患者寻找合适的靶向治疗药物。

对靶向治疗稍有了解的朋友应该知道,检测患者体内是否存在特定基因突变的方法有很多。这些检测方式有优势也有劣势。

优点是,这些方法只关注已知突变热点,不会过度诊断,而且价格也相对便宜。

但是劣势也有很多,比如首先,这些方法只关注已知突变热点,有可能存在漏检。

为什么这么说呢,我给你举一个例子。在2016年的一项研究中,研究人员对250例非小细胞肺癌患者肿瘤样本进行了全基因组测序,发现有71例患者存在EGFR外显子19缺失突变,但是这其中有12位患者用传统的诊断方式并没有检出这个突变。换句话说,如果没有全基因组测序的话,有17%的患者可能就丧失接受EGFR靶向药治疗的机会了。

其次,在特定癌种中,只关注特定突变,有可能让患者失去使用在其他癌种中获批的靶向药物的机会。

这是什么意思呢?我们再来看一个例子。

2013年,美国癌症协会在《AACR癌症进展报告》中提到“篮子试验”的概念。那什么是“篮子试验”呢?我们都知道,长期以来,FDA审批抗癌药物,都是根据癌种来的,比如,EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗有EGFR突变的肺癌患者,肺癌就是个起到限制作用的篮子。

不过随着科学家对癌症研究的逐步深入,大家开始琢磨这么一个问题:既然靶向药物是针对特定基因突变设计的,那么如果这个基因突变在其他癌种中也有,是不是其它癌种的患者也可能从这个靶向药中获益呢?

这句话听上去有点儿绕,其实翻译成大白话就是:我们能不能把起限制作用的篮子变一变,去掉单个癌种的限制,将遗传或分子特征相同的不同癌症放在一个“篮子”里?

我们接着来看一个例子。

我们都知道BRAF突变是黑色素瘤中最常见的基因变异之一,维罗非尼是靶向BRAF突变的抗癌药,已经获批用于治疗黑色素瘤。同时,我们也知道BRAF突变在很多癌种中都存在,那么维罗非尼是否可以治疗其它具有BRAF突变的癌种呢?

2015年,纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家,招募了122例携带BRAF突变,但身患非黑色素瘤的不同癌症的患者,这些患者都接受维罗非尼治疗,结果治疗效果非常好。这也是「篮子试验」在全球范围内第一次取得成功,研究成果发表在著名期刊《新英格兰医学杂志》上。

你看,在这个案例中,科学家就把黑色素瘤这个小篮子,变成了具有BRAF突变的各种癌种,这个大篮子。结果受益的人群就显著增加了。

回到我们要说的二代测序,这也就意味着,如果患者接受的基因检测覆盖面更广,就更有可能发现潜在的治疗方法。这种方法在关键时刻能救命,而且例子并不罕见。更重要的是,去年获批的广谱靶向抗癌药拉罗替尼的靶点NTRK基因融合,在目前的条件下,只有基于二代测序的检测方法才能高敏感性和高特异性地检出。

此外,同时检测数百个或者更多基因,在免疫治疗时代还有一个不能被替代的优势,就是可以计算患者的肿瘤突变负担,也就是TMB。这个我们在免疫治疗那部分已经介绍过了,大家可以回头复习一下。

下面我们接着来看,二代测序的第二重价值:指导用药。

提到靶向药,大家往往喜忧参半。为什么呢?喜往往在于很多靶向药能让患者绝处逢生,疗效也非常好;但是担忧也很多,比如最让大家头疼的耐药问题。

确实如此,由于肿瘤内癌细胞的异质性非常高,一个与癌症相关的基因,它可能有多种突变方式,而一个靶向药不可能通吃所有的突变类型。所以,随着治疗时间的延长,肿瘤对靶向治疗发生耐药非常常见。这个时候,二代测序技术的优势又体现出来了。

我来给你举个例子。

说起EGFR突变,大家耳熟能详的就是19号外显子缺失,和21号外显子L858R基因突变。实际上,除了这两类突变,EGFR还存在非常多的其他突变类型。

2016年,哈佛医学院的科学家用全面基因组测序,分析了10097例非小细胞肺癌患者的EGFR突变类型。发现19号外显子缺失占比44%,21号外显子L858R突变占了31%,20号外显子插入占13%,G719X占6%,L861Q占3%,等等等等,后面还有一大堆。

虽然这些突变都发生在EGFR基因上,但是它们对靶向药物的敏感性那可真是千差万别。现在一代、二代和三代的EGFR靶向药都有好多了,到底用哪一个呢?尤其是对其中一种出现耐药之后,没有个全面基因组测序,后续的用药还真搞不明白。

还有一些特殊的情况,有些患者对所有的EGFR抑制剂都耐药了,这个时候要想找到新的可用靶向药,也离不开全面基因组测序。

这就是二代测序技术在癌症治疗中的第二重价值。


下面我们再来看二代测序的第三重价值:复发监测和癌症早筛。

我们都知道,癌症最大的杀手锏就是复发和转移。因此,科学家一直在想办法寻找预测癌症复发的方法,如果能提前预知癌症的动向,我们就有可能提前将癌症的复发扼杀在摇篮里。

关于这一点,其实目前已经有非常多的基础研究了。不过,在我们看来,最重要的还是英国弗朗西斯·克里克研究所在2017年同时发表的两项重要研究成果。科学家通过对患者肿瘤组织全外显子组数据的动态分析,找到了非小细胞肺癌复发的重要信号。而且他们证实,这些信号可以用于肺癌的早期复发动态监测,甚至可以比影像学检查提前一年发现癌症复发的迹象。这是非常了不起的成果。

至于癌症早筛这块内容,最让人充满期待。我们将在第三讲用一讲的内容,详细讲述二代测序在癌症早筛中的应用。

总的来说,二代测序技术可以帮助发现新的治疗靶点,可以是新基因上的新靶点,也可以是已知基因上的耐药靶点;还可以帮助患者选择更好的治疗方式,这在靶向治疗和免疫治疗时代显得尤为重要;最后它还可以帮助预测癌症的复发,以及筛查早期癌症。

所以,在今天的癌症诊断和治疗中,二代测序无疑已经成了精准医疗的标配。

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