全面分析：肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药？

当今世界，肺癌仍然是发病率及死亡率最高的癌症。根据中华肿瘤杂志2019年最新发表的中国恶性肿瘤流行情况分析，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，而且也是引起肿瘤相关死亡的主要类型。

其中，非小细胞肺癌(NSCLC)是其主要类型，占肺癌总数的85%左右。

按性别区分，2015年中国前10位恶性肿瘤死亡构成（A：男性；B：女性）

随着人类基因组学、蛋白质组学和肿瘤生物学等研究的不断深入和发展，NSCLC的治疗取得了诸多理念上的飞跃。已由传统的手术、化疗和放疗，发展到精准分子靶向治疗时代和免疫治疗时代。

NSCLC分子靶向治疗中，又以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的研究最透彻，目前已经广泛应用于EGFR突变人群中。

免疫治疗还是靶向治疗？

目前临床实践中，通常根据患者的基因检测结果与免疫检查点（如PD-L1）表达情况，将晚期初治NSCLC患者分为①基因突变靶向治疗患者；②PD-Ll≥50%免疫治疗群以及③靶向、免疫均不受益的传统放化疗治疗群这三类。

根据肿瘤标本评估患者的基因突变情况

需要注意的是，尽管免疫疗法在NSCLC的治疗中取得了显著的成功，但是，对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言，目前最新的指南与专家共识一致推荐的是，EGFR-TKIs作为一线标准治疗。

CSCO指南关于EGFR突变治疗的推荐

恶性肿瘤发生与生长，往往高度依赖个别“癌基因”特异性的变化，EGFR就是这其中一种“癌基因”，在多种肿瘤中都存在着高表达或异常活化。但是，不同类型的肿瘤中，EGFR与NSCLC的发生、发展关系最为密切，这为NSCLC的靶向治疗赋予了重大契机。

与欧美患者相比，EGFR突变在亚洲患者的NSCLC中更为常见（40%-55%）。所以，EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国人的礼物”。

酪氨酸激酶结构域18-21外显子激活突变

绝大多数的EGFR突变发生在18-21外显子中，且易发生在从未吸烟或轻度吸烟的女性患者中。通过基因检测确定EGFR存在常见突变位点的患者，可考虑EGFR靶向药物治疗。

EGFR突变如何选择靶向药

目前已经有三代EGFR-TKI实际应用于临床。其中一代EGFR-TKI如吉非替尼等，已经上市有十多年，得到了临床的充分验证。

系列Meta分析对一代药物吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼进行了比较，发现这三种药物的疗效并无显著差异，但是在药物不良反应上可能存在些许差异。其中，厄洛替尼的不良反应发生率可能相对较低。

二代EGFR-TKI如阿法替尼，作用机制与一代EGFR-TKI不同，属于不可逆的EGFR抑制剂。对于EGFR非经典突变患者，第一代、第三代EGFR-TKI的疗效并不理想，而阿法替尼可以显著改善此类患者的生存获益。

EGFR小分子抑制剂

相信有不少人注意到，第三代EGFR-TKI奥希替尼这两天在国内也获得了一线治疗批准，引发了行业内极大的关注。需要指出的是，对于伴有脑转移的EGFR突变型患者，奥希替尼或许是最佳选择。

临床上医师和患者可以根据综合考量，比如总生存、不良反应的耐受程度以及经济成本等多方面因素选择EGFR突变的靶向药物。

如何面对EGFR靶向药的耐药

使用一代或二代EGFR-TKI治疗的NSCLC患者，平均在10至14个后会出现耐药，其中几乎有一半的患者是由于EGFR基因20号外显子发生T790M耐药突变。这个时候可以考虑第三代EGFR-TKI奥希替尼。

不同突变耐药后的治疗选择

奥希替尼对一代、二代EGFR-TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著。不过，奥希替尼同样也面临耐药问题，且三代EGFR-TKI耐药机制更为复杂。

值得注意的是，随着奥希替尼获批一线治疗，未来EGFR突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的治疗可能有了更多的选择。以往EGFR阳性的NSCLC患者通常按照一代、二代用药，耐药后再使用三代的用药顺序。

但是，最新研究FLAURA，将奥希替尼与一代EGFR-TKI的一线治疗效果进行了比较，结果显示，奥希替尼组患者的中位无进展生存时间较第一代EGFR靶向药显著延长了8.7个月，达到了18.9个月。

奥希替尼获得NCCN指南EGFR靶向药物优先推荐

经奥希替尼治疗的患者，中位缓解持续时间为17.2个月，标准疗法则为8.5个月，也就是说中位缓解持续时间翻倍。客观缓解率分别为80%和76%。

不仅如此，奥希替尼组患者的耐受性也表现良好，3级及以上不良反应事件的发生率为34%，而对照组则为45%。

也就是说，最先使用奥希替尼，或许可能延长患者的生存期一年左右。而且，奥希替尼一线治疗耐药机制与二线治疗相比可能也更为简单。通过常规的基因检测手段，奥希替尼一线治疗后耐药的患者有望继续接受其它治疗。

参考资料

1. Drug resistance in non-small cell lung Cancer (NSCLC): Impact of genetic and non-genetic alterations on therapeutic regimen and responsiveness

https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.005

2. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

DOI: 10.1056/NEJMoa1713137