不止 GLP-1！Amylin 类似物亮相, 下一个 “顶流“ 会是它吗|MCE

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寻找下一个"GLP-1"？哎嘿！Amylin 类似物因其在临床试验中的良好减重表现，成为跨国药企和科研界追逐的新焦点。快随小 M 一起来了解下 Amylin~

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胰淀素及其生理功能

胰淀素 (Amylin)，又称胰岛淀粉样多肽 (IAPP)，属于降钙素肽家族，该家族成员还包含降钙素、α-降钙素基因相关肽 (α-CGRP)、β-降钙素基因相关肽 (β-CGRP)、肾上腺髓质素以及肾上腺髓质素 2 等，它们都在一定程度上参与代谢与能量调节。

其中，胰淀素是一种 37 个氨基酸长的多肽激素 (图 1)，由胰岛 β 细胞合成，与胰岛素共同分泌。

图1. 人胰淀素序列结构[1]。

循环中的胰淀素主要由胰腺在摄入营养物或分泌刺激因子作用下释放，可以到达心脏、骨骼肌、肝脏、肠道、大脑等器官，主要通过向大脑发出信号来抑制食欲、延缓胃排空、增强饱腹感、降低食物摄入量 (图 2)。同时，胰淀素还能帮助调节葡萄糖稳态与能量代谢[2]。

图 2. 胰淀素的生理功能[2]。

胰淀素从胰岛分泌后，循环中的胰淀素到达多种器官如心脏、脂肪细胞、大脑 (主要作用部位)、骨骼肌等发挥生理功能，从而起到抑制食欲、延缓胃排空、促进糖原及脂肪分解、调节能量代谢等功能。红色箭头表示直接作用、橙色箭头表示间接作用。

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胰淀素药物的

临床进展

胰淀素的生理功能使其不仅是糖尿病的重要调控因子，也天然具备“减重激素”的潜质。基于胰淀素的治疗策略为肥胖治疗提供了有前景的临床开发方向，而人源胰淀素因单体半衰期短 (≤ 30 分钟)、又易形成有毒的寡聚体，不具备直接成药性。因此，研究者需要开发出不形成寡聚体且半衰期延长的胰淀素类似物。

表1. 部分上市及临床Amylin项目

* AMYR指胰淀素受体（amylin receptor）；CTR指降钙素受体（calcitonin receptor）；GLP-1R 指胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor）；T1DM 指1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）；T2DM 指2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）；SC指皮下注射（subcutaneous）；PO指口服（per os）。

Pramlintide

Pramlintide 是首个也是截至 2025 年唯一一个批准上市的胰淀素类似物。Pramlintide 是一种不形成聚集体的胰淀素类似物，属于嵌合肽，由人胰淀素的主序列与大鼠胰淀素主序列中的三个脯氨酸取代组成 (图 3)，在降钙素受体、 AMY1R、AMY2R 和 AMY3R 上显示出与人源和大鼠胰淀素相似的药理活性[1-3]。

Pramlintide 于 2005 年获得 FDA 批准，用作 1 型糖尿病 (T1DM) 和需胰岛素治疗的 2 型糖尿病 (T2DM) 的辅助治疗。在糖尿病患者的临床治疗及肥胖患者的临床试验中，pramlintide 均显示出抗肥胖作用。然而受限于注射频繁 (每日 2-3 次) 、生产成本相对较高等问题，该研究未进一步推进[2, 3]。

图 3. Pramlintide 的序列结构[1]。

Petrelintide, Eloralintide 与 Cagrilintide

Petrelintide, eloralintide与cagrilintide 均是正在开发的长效胰淀素类似物，其共同特点是基于 pramlintide/amylin 的结构进行了多处氨基酸替换，并引入长链脂肪酸修饰 (图 4)，以延长肽的半衰期、增加稳定性，同时避免形成有毒的寡聚体，设计为每周一次的皮下注射制剂。

Petrelintide 当前处于临床 2 期，临床 1 期试验显示 petrelintide 可显著降低受试者的体重与腰围，低、中、高剂量组分别在 16 周时体重降低 4.8%、8.6% 和 8.3%，腰围分别减少 5.0、7.2 和 7.6 cm [4]。

Eloralintide 由 Eli Lilly 开发，已完成临床 1 期试验，12 周治疗显示，每周一次的 eloralintide 耐受性良好，胃肠道不良事件少，并可显著降低体重。同时，相较于其他胰淀素受体激动剂，eloralintide 降低了对 CTR 的亲和性，增加对 AMYR 的选择性[5]。

Cagrilintide 是目前临床进展最快的 amylin 类似物之一，已在 III 期临床试验中取得显著成果，尤其在与 semaglutide 联合治疗 32 周后体重可下降 15.6% [6]。

图 4. Petrelintide, eloralintide 与 cagrilintide 与已上市药物 pramlintide, salmon calcitonin 的氨基酸序列对比[2]。

在比对中, 与 pramlintide 保守的残基用蓝色标注；与 salmon calcitonin 保守的残基用红色标注；两者共同保守的残基用灰色标注；有修饰或非天然氨基酸用粗斜体标注。

Amycretin

Amycretin 是一个单分子的 AMYR 与 GLP-1R 双重激动剂，长 68 个氨基酸，由GLP-1R 激动结构域与 AMYR 激动结构域通过连接子 GGGGE 连接而成，在 GLP-1R 激动结构域中引入非天然氨基酸 Aib 与长链脂肪酸修饰, 以增强稳定性并延长半衰期 (图 5)。

Amycretin开发了口服与皮下注射两种剂型，并在临床 1/2 期试验中表现出良好的减重效果，计划于 2026 年进入临床 3 期。前期临床试验显示, 口服 amycretin 在 12 周治疗期内呈剂量依赖性体重下降，在剂量为 2 × 50 mg 时，参与者平均体重下降 13.1%。而接受每周一次皮下注射 amycretin (20 mg，36 周) 的个体估计体重下降可达 22.0% [7]。

图5. Amycretin 结构图[7]。

Amycretin是一个由GLP-1R激动结构域 (深蓝色)、AMYR激动结构域 (浅蓝色) 通过连接子 (黄色) 连接而成的长肽，其 GLP-1R 激动结构域第 37 位赖氨酸修饰有 C18 脂肪酸链 (白色)。

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发展趋势与挑战

随 amylin 类似物在肥胖治疗领域不断取得进展，行业参与者纷纷进入该领域，当前 amylin 项目的发展方向主要聚焦于以下研究领域[8]：

1. 开发更长效的 amylin 类似物

如 MET-233i，半衰期达 19 天，每月注射一次，克服了短半衰期导至的每日或每周多次注射问题，或通过缓释载体等方式延长半衰期。

2. 开发口服制剂

可通过吸收增强技术 (如 SNAC 配合 amycretin) 实现多肽药物的口服给药，或开发可口服给药的小分子 AMTR 激动剂，以提升患者依从性。

3. 使用联合疗法

将 amylin 药物与 GLP-1 药物或者其他减重药联合使用，可优化疗效与耐受性，当前处于临床 3 期的 CagriSema (cagrilintide+semaglutide 联合制剂) 相较于 cagrilintide 或 semaglutide 单独使用表现出了更显著的疗效[2]。

4. 适应症拓展

Amylin 不仅影响体重，还可能改善胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、甚至骨代谢与神经系统疾病，可以进一步拓展 amylin 药物在代谢综合征与跨学科研究中的潜力。

尽管 amylin 药物在减重相关的临床试验中取得了显著进展，但其长期用药安全性、个体化疗效差异，还需大型 3 期临床和长期真实世界数据来验证。同时，肥胖治疗领域的市场竞争也在不断加剧，amylin 药物面临着来自 GLP-1 药物、 GLP-1 多重激动剂及其他减肥药的竞争压力。Amylin 药物是否能真正成为减重领域继 GLP-1 药物后的“第二曲线”仍需要长期市场来验证。

参考文献：

[1] Edelman, Steven V et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2007 Jan;2(1):9-18.

[2] Walker, Christopher S et al. Nat Rev Endocrinol. 2025 Aug;21(8):482-494.

[3] Vol?an?ek, ?pela et al. Diabetes Ther. 2025 Jun;16(6):1207-1227.

[4] HESSE, DAN, et al. Diabetes. 2025 Jun 13;74(Supplement_1):1773-P.

[5] BHATTACHAR, SHOBHA N., et al. Diabetes. 2025 Jun 13;74(Supplement_1):882-P.

[6] Mikhail, N., and S. Wali. Clin Trials Clin Res. 2023;2(5):2.

[7] Kuhre, Rune Ehrenreich et al. EBioMedicine. 2025 Aug;118:105862.

[8] Harrison, Charlotte. Nat Biotechnol. 2025 Aug;43(8):1209-1211.