如何看待被引用 2300 多次的阿尔茨海默症「淀粉样蛋白」假说奠基性论文涉嫌造假？

非诚勿扰孟非

北京时间7月22日凌晨，Science发表了一篇历时6个月的调查报告，指称美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为，其中就包括2006年在Nature发表的，阿尔茨海默症“淀粉样蛋白”假说领域的奠基性论文。
可能误导了全世界的阿尔茨海默病研究长达16年
大家如何看待？这件事会有怎么样的影响？

原文地址：https://www.zhihu.com/question/544750364

同花顺

关住了一下阿尔兹海默论坛里论文作者们的回应，都是神经科学领域的大牛。我觉得这样良性的互动能让患者，科研人员和药物监管部门的相关人士学到很多。Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation

几个让我震惊的事实：
-事件的起因：多年来，只有少数科学家对Sylvain Lesné的研究结果提出了质疑，但阿尔茨海默症的研究机构中很少有人注意到这一点。2021年，范德比尔特大学（Vanderbilt University）的神经学家兼医生Matthew Schrag（这次事件的吹哨人）受雇于代表两名 "做空 "投资者的律师，调查一家实验性阿尔茨海默症药物制造商的索赔。这促使他开始深入研究Sylvain Lesné的原始研究。
Charles Piller发现，科学家们一直无法复制Sylvain Lesné的工作内容，而复制试验结果是所有研究的一个关键步骤。事实上，即便是在15年后的今天，也很少有人能够在人体组织中检测到Aβ*56蛋白。
-共同作者Charles Glabe评价道：治疗开发的最大错误是将 γ-分泌酶和 BACE1 抑制剂使治疗组在认知上比安慰剂组更差的临床试验结果解释为“脱靶”或“副作用”。 这些药物是第一个改善疾病的药物！ 这些药物发挥了它们的设计作用，但它们并没有改善认知，而是朝着相反的方向改变了疾病。（恶化）
-第一作者Sylvain Lesné研究的影响力的有多大？非常大。举个例子：去年FDA批准的备受争议的药物Aduhelm就旨在分解β淀粉样蛋白。事实上，FDA当时采取了一个非常不寻常的步骤来明确批准了该药物，以促进β淀粉样蛋白的研究，尽管它承认，并没有什么直接证据表明Aduhelm对阿尔茨海默症患者有任何临床益处。

-通讯作者Karen Hsiao Ashe：很明显 Aβ 有两种一般形式，1 型和 2 型。1 型的一种特殊形式（在我们的论文中称为 Aβ *56 我的实验室和其他人在《科学》文章中将其称为“有毒低聚物”）会损害小鼠的记忆功能。2 型 Aβ 是在淀粉样斑块中发现的一种。药物开发人员反复针对的正是后一种形式，但均未成功。没有针对 1 型 Aβ 的临床试验，Ashe团队的的研究表明这种形式与痴呆症更相关。Piller 先生错误地将 Aβ 的两种形式混为一谈。

Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation2022 年 7 月 22 日
本周，明尼阿波利斯明尼苏达大学对 Sylvain Lesné 的指控震惊了阿尔茨海默病领域。Lesné 在多篇论文中被指控操纵数据图像，其中包括他在 2006 年的 Nature 论文中将 Aβ*56 确定为与认知衰退相关的有毒低聚物。范德比尔特大学的神经科学家马修施拉格发现了可能改变的图像。今年早些时候，施拉格向美国国立卫生研究院和 UMN 以及发表论文的期刊发出了警报。多项调查正在进行中。
7 月 21 日，调查记者查尔斯·皮勒 (Charles Piller) 发表的一篇《科学》(Science) 文章将这一消息传遍了整个领域。《科学》杂志自己进行了为期六个月的调查，其中独立分析师一致认为这些图像显示出篡改的迹象。
阿尔茨海默病研究人员表示沮丧。大多数人认为，即使这些指控得到证实，对低聚物研究的影响也将远小于给该领域带来声誉的一般影响。波士顿布莱根妇女医院的多米尼克沃尔什在给 Alzforum 的信中写道：“对 Aβ*56 的反驳不会对支持可溶性聚集体（又名寡聚体）在 AD 中的作用的大量证据产生影响。” 德国蒂宾根大学的 Mathias Jucker 对此表示赞同。“Aβ*56 研究只是声称 Aβ 寡聚体是 AD 发病机制中关键有毒物质的众多论文中的一篇。我认为如果没有 Lesné 的工作，该领域的发展不会有所不同，”他写道。
“我对这些指控无言以对。这损害了低聚物研究领域的声誉，该领域正在开展许多出色的工作。


复制？在 Lesné 2006 年关于 A β *56 的 Nature 论文中，这些蛋白质印迹条带表面上代表两种不同的对照蛋白，但实际上是彼此完全相同的副本。[由科学/美国科学促进会提供。]
Lesné 在 UMN 的 Karen Ashe 实验室中发现了 Aβ*56。这一发现在当时引起了轰动，作为特定 Aβ 寡聚体与认知衰退之间的潜在联系引起了兴奋（2006 年 3 月新闻）。然而，在 Ashe 和 Lesné 的实验室之外，很少有后续论文发表在这方面。同样，其他研究聚合 Aβ 的科学家写道，他们不知道独立的佐证（下面的评论）。
许多阿尔茨海默氏症研究人员告诉 Alzforum，其中一些是不公开的，他们尝试过但无法复制这些发现。大多数人没有公布这些努力。其中一位是布莱根妇女学院的丹尼斯·塞尔科（Dennis Selkoe）。当时，Selkoe 报告无法在人类皮质提取物和脑脊液中找到该物种（Shankar 等人，2008 年；Klyubin 等人，2008 年）。
Schrag 意识到 Lesné 工作的潜在问题，同时被委托调查一个完全独立的问题，即针对生物技术 Cassava Sciences 对其药物simufilam的指控。作为该调查的一部分，施拉格在 34 篇已发表的论文中发现了问题，其中一篇为 AD 是“3 型糖尿病”的假设奠定了基础（Talbot 等人，2012 年）。
在这项不相关的工作过程中，施拉格仔细阅读了 PubPeer，这是一个在线网站，研究人员在该网站上标记已发表作品中的可疑问题。施拉格发现了对莱斯内作品中人物的抱怨。深入挖掘，他在 Lesné 的 20 篇论文中标记了数字；其中10个涉及Aβ*56。问题包括蛋白质印迹上的重复条带（见上图），以及似乎是来自不同实验的合成图像，或者在后来的论文中重印的数字，好像是新的一样。Lesné 没有回应 Alzforum 的置评请求。
Schrag 在 Lesné 不是合著者的 Ashe 实验室的论文中没有发现可疑人物。阿什没有接受调查。
施拉格于 2022 年 1 月向 NIH 提交了他的担忧，并提醒了相关期刊。作为回应，至少有两家期刊 Nature 和 Science Signaling 发表了对这些论文的“关注”，并正在进行调查。UMN 还表示正在审查此事。NIH 举报人的投诉通常会提交给研究诚信办公室；那里的调查可能需要数年时间。
施拉格还联系了科学。该杂志向两位独立的图像分析师 Elisabeth Bik 和 Jana Christopher 以及包括 Selkoe 在内的阿尔茨海默病研究人员展示了这些数据；德克萨斯大学圣安东尼奥分校的 George Perry；列克星敦肯塔基大学的 Donna Wilcock；和加利福尼亚大学旧金山分校的 John Forsayeth。所有人都同意这些数字确实存在问题。
Piller 还揭露了之前对 Lesné 工作的怀疑。他在法国卡昂诺曼底大学的博士后导师 Denis Vivien 告诉《科学》杂志，他撤回了一份他与 Lesné 共同撰写的手稿，原因是对一些免疫染色存在疑问，并且他实验室的其他人无法复制它们。
Ashe 拒绝评论针对 Lesné 的指控，但支持 Aβ*56 背后的科学。“我们实验室的工作人员科学家定期且可重复地检测 Tg2576 和 J20 小鼠子集中的 Aβ*56，”她在给 Alzforum 的信中写道（完整评论如下）。
Ashe 的小组最初报告说在人类脑脊液中发现了该物种。然而，随后的一篇论文表明这可能是一个伪影，这些条带可能被 N 端淀粉样蛋白前体蛋白片段混淆（2013 年 3 月新闻；Grant 等人，2019 年）。该实验室最近的另一篇论文暗示，早期出版物中的 Aβ*56 条带可能是使用生物素-抗生物素蛋白系统和/或琼脂糖珠脱落的蛋白 A 的产物（Grant 等人，2019 年）。
无论这些指控对 Aβ*56 和寡聚体研究的影响如何，AD 研究人员都同意他们给该领域带来了黑眼圈。“这不是一个真正的科学问题，但对于一般科学可信度而言，这是最不幸的，”塞尔科在给 Alzforum 的信中写道。
其他人指出，科学过程往往会找出无法复制的结果。“读到这篇关于该领域可能‘捏造’的文章，我感到非常失望。但科学是自我纠正的，这是一个很好的例子，”澳大利亚墨尔本大学的 Colin Masters 写信给 Alzforum。——Madolyn Bowman Rogers
作者们的回应

• 通讯作者：
  

Karen Hsiao Ashe
明尼苏达大学

• 发表：2022 年 7 月 22 日
  

关于 Charles Piller 在《科学》杂志上的文章，我无法评论关于我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能不当更改图像的指控，因为他现在正在明尼苏达大学接受正式调查。但是，我会评论他的科学陈述，因为他对我的科学论文的描述是不准确的。
这篇科学文章暗示我的工作通过鼓励开发针对淀粉样蛋白斑块的疗法误导了阿尔茨海默病领域的研究人员，我们大多数人都知道淀粉样蛋白斑块由 Aβ 组成。事实上，超过 20多年来，我一直担心针对斑块的药物可能无效。根据我发表的作品（Liu et al., 2015 ; Ashe, 2020），很明显 Aβ 有两种一般形式，1 型和 2 型。1 型的一种特殊形式（在我们的论文中称为 Aβ *56 我的实验室和其他人在《科学》文章中将其称为“有毒低聚物”）会损害小鼠的记忆功能。2 型 Aβ 是在淀粉样斑块中发现的一种。药物开发人员反复针对的正是后一种形式，但均未成功。没有针对 1 型 Aβ 的临床试验，我的研究表明这种形式与痴呆症更相关。Piller 先生错误地将 Aβ 的两种形式混为一谈。 …更多



Jürgen Götz
昆士兰大学

• 发表：2022 年 7 月 22 日
  

听到这个消息非常难过。我是其中一篇论文的合著者（Amar et al., 2017）。Sylvain 当时联系了我，因为我们刚刚制造了 tau 异构体特异性抗体。作为合作者，通常很难在 PDF 上检查印迹是否被操纵，除非有原始图像，可以在其中使用对比度来查看它们是否被裁剪/调整。令我惊讶的是，就 Nature 2006 论文而言，Photoshop 图像不再可用。
关于更广泛的科学意义，我团队的研究旨在更普遍地减少淀粉样蛋白，而不关注特定物种。2008 年，我们与巴塞尔大学的长期合作者 Anne Eckert 发表了一篇论文，表明寡聚体和纤维状 Aβ42 都会损害 P301L Tau 转基因小鼠的线粒体功能（Eckert 等人，2008 年）。我们的重点并不是专门针对 Aβ*56 物种。
我相信包括 Charlie Glabe 在内的几个小组的工作表明，一个人体内的有毒物种可能与另一个人体内的有毒物种不同。从转化的角度来看，对我来说最大的挑战是获得认知改善，这可能与特定淀粉样蛋白种类的减少无关，也可能无关。然而，我确实认为，普遍的观点仍然是低聚物通常比原纤维毒性更大。大多数团体不会将重点放在 Aβ*56 上，尽管它们可能包括 Aβ*56，因为它是一种解除管制的寡聚物种。



Charles Glabe
加州大学尔湾分校

• 发表：2022 年 7 月 22 日
  

我是 Lesne Aβ*56 论文的合著者，因为我们提供了一种使用的抗体 A11，并提供了对其进行验证的标准。可悲的是，这不是我们领域中第一篇或最后一篇无法复制的高调论文。
我不认为 Aβ*56 对寡聚体毒性领域有长期的影响，因为它的主要新主张是 SDS PAGE 上特定的 56K 寡聚体条带。在此期间，还有许多其他实验室在研究低聚物，每种类型的低聚物都有不同的大小、形态和名称，以建立独特性和长子继承性。因此，除了 Aβ*56 工作之外，还有很多关于低聚物的证据。
寡聚体有毒的想法源于将 FAD 的人类遗传学指出 Aβ 加工是疾病的核心的观察结果与斑块与认知功能障碍相关性较差的观察结果相协调的必要性。这意味着其他一些“看不见”的 Aβ 形式（不是斑块）是罪魁祸首，而寡聚体则默认获胜。出于必要的解释总是可疑的。
我认为有强有力的证据表明淀粉样蛋白寡聚体（Aβ、tau、突触核蛋白、Htt 寡聚体等）参与整个大脑的神经元内淀粉样蛋白聚集和病理的传递、摄取和播种，导致神经元内淀粉样蛋白和细胞的积累死亡。
治疗开发的最大错误是将 γ-分泌酶和 BACE1 抑制剂使治疗组在认知上比安慰剂组更差的临床试验结果解释为“脱靶”或“副作用”。这些药物是第一个改善疾病的药物！这些药物发挥了它们的设计作用，但它们并没有改善认知，而是朝着相反的方向改变了疾病。
最简单的解释是，我们正在思考可溶性、分泌型 Aβ 在发病机制中的机制。聚集并引起疾病的是神经元内的 Aβ 和含有 Aβ 的 APP 片段，而不是分泌的可溶性 Aβ 单体。根据对基于神经元内淀粉样蛋白病理学的淀粉样蛋白假说的新认识，Aβ 淀粉样蛋白可能导致该疾病，并且可以开发出有效的药物。
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Jochen Herms
Ludwig-Maximilians-慕尼黑大学

• 发表：2022 年 7 月 22 日
  

我对这个故事的回应不是针对这些具体指控，而是因为我对使用 Aβ 寡聚体作为诱导毒性的工具有更广泛的担忧，类似于对 AD 发病机制很重要的过程。
在我看来，这些寡聚 Aβ 肽的长度无关紧要。它们是有毒的。这种毒性不是 Aβ 特有的。您还可以看到各种聚集肽，如 PrP106-126、α-突触核蛋白等。然而，在几乎所有关于 Aβ 寡聚体的研究中，那些其他聚集肽都没有用作对照——我假设是为了证明这种效果是Aβ 特异性。…更多

也就是说，我确实认为寡聚体确实是一个重要的药物靶点。我的一位前同事 Armin Giese 开发了一种名为Anle138b的小分子——现在处于 1/2 阶段——与寡聚体结合。在我看来，这是一种合理的方法。我看到的唯一问题是治疗必须在第一个症状出现前 10 年开始。大型制药公司将如何实现这一目标？
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Dennis Selkoe
布莱根妇女医院 Ann Romney 神经疾病中心联合主任

• 发表：2022 年 7 月 22 日
  

我接受了调查记者的采访，看到了一些图像的法医分析。2006 年，我们中的一些人认为不太可能有一种受欢迎的寡聚体引起突触毒性。我觉得这个问题对于一般科学可信度来说是最不幸的。这根本不是科学上的挫折，因为还有许多其他引人注目的关于可溶性低聚物引起 AD 特征的论文，包括 Walsh 和 Selkoe 论文（例如，Shankar 等人，2008 年；Hong 等人，2018 年）和许多其他人。此外，还有 BAN2401/Lecanemab 和其他研究药物的故事。



拉斯兰费尔特
乌普萨拉大学

• 发表：2022 年 7 月 22 日
  

许多实验室的各种研究表明，最具毒性的 Aβ 形式不是斑块中发现的原纤维，而是称为 Aβ 低聚物和原纤维的可溶性低分子量物质（Walsh 等人，1997 年；Nilsberth 等人， 2001 年；Johansson 等人，2006 年；Englund 等人，2007 年；Kulenkampff 等人，2021 年）。
北极突变 (Aβ E22G) 倾向于产生可溶性聚集 Aβ，在 Superdex 75 柱的空隙体积中洗脱，这意味着 Aβ 种类大于 75 kDa ( Nilsberth 等人，2001；Johansson 等人，2006 ) . 基于此，我们的信念是大多数有害的 Aβ 物种是低聚物和原纤维的可溶性聚集体，我们决定尝试开发一种选择性针对这些物种的抗体。几年后，我们设法在我位于乌普萨拉大学的实验室中产生了 mAb158。mAb158 是 BAN2401/lecanemab 的小鼠前体抗体。Lecanemab 正处于卫材的 3 期临床开发阶段，将于今年秋季公布。我与 Pär Gellerfors 一起创立了 BioArctic，致力于开发一种针对 AD 的新型 Aβ 定向免疫疗法。…更多
在我实验室的 Sehlin 等人于 2012年进行的一项研究中，AD 患者的脑提取物、APP 转基因小鼠和合成的 Aβ 制剂使用密度梯度超速离心按大小分离，并分为四个部分，其中最大的聚集体在部分 1 和级分 4 中最小的物种。然后用细胞活力测定分析分级的样品。来自 AD 脑的 Aβ 主要在第 2 部分中发现，并且毒性主要局限于该部分和第 3 部分。因此，非常大的 Aβ 物种，即原纤维，和非常小的 Aβ 物种，即单体、二聚体等，毒性较小。



多米尼克沃尔什布莱
根妇女医院

• 发表：2022 年 7 月 25 日
  

关于 Sylvain Lesné 伪造结果的新闻报道既令人不安又令人悲伤。最重要的是，科学应该是关于追求真理的。虽然曲解结果是情有可原的，但伪造数据是完全不能接受的。我们所做的一个基本原则是我们可以信任我们的同事，社会可以信任科学界。这在医学科学中尤为重要，在医学科学中，欺骗行为实际上可能是生死攸关的问题。话虽如此，博士。应该为 Lesné 和 Ashe 提供正当程序。
我认识凯伦·阿什很多年了，我认为对她的高度评价。我一直对凯伦的严谨印象深刻，包括她在 Prusiner 实验室时的开创性工作。2019 年，她与 Michael Koob 合作发表了一篇文章，证明在她广泛使用的 rTg4510 小鼠中看到的表型不能仅归因于 tau 过度表达。值得称道的是，在该模型最初报告数年后，她跟进并提醒科学界注意 rTg4510 模型的混淆方面（Gamache 等人，2019 年）。这种尽职调查与参与欺诈的人不一致。…更多

感恩由您

“你能通过欺骗来发表一篇论文，你能通过欺骗来获得一个学位，你能通过欺骗来拿到一项资助，但你不能通过欺骗来治愈一种疾病。”
一年前，当范德堡大学的Matthew Schrag教授接起一通电话时，他不会想到自己将在科学界掀起轩然大波，更不会想到自己可能动摇阿尔茨海默病疾病领域十多年来的根基。但事情就是这么戏剧性地发生了。1篇论文，16年的时光，近2300次引用，数千万患者的希望，以及近3亿美元的科研经费，可能都建立在不稳的根基之上。《科学》杂志今日发表的一篇深度调查报告提到，这一重大疾病的研发可能被带入了歧途。




▲《科学》杂志将Matthew Schrag教授称为这一事件的“吹哨人”（图片来源：范德堡大学官网）

Schrag教授是一名研究阿尔茨海默病的年轻科学家，先前因公开批评一款获批上市的阿尔茨海默病药物而得到了一定关注。在电话里，他的一名同僚问他是不是对一份工作感兴趣——提供工作的另一方也是两名神经学家，他们想要做空一家医药公司，并怀疑一款阿尔茨海默病疗法的研究数据可能有些问题。为了确认这些发现，他们开出了1.8万美元的酬金。
之所以找到Schrag教授并不是巧合。他自己的研究数据也与该疗法声称的效果有着冲突，因此担心参加临床试验的志愿者只会承担风险，而没有可能从疗法中获益。利用多年来积累的专业知识，Schrag教授开始调查该疗法的相关公开信息，以及背后的科学依据，而他的发现让自己都吃了一惊——多篇论文的图片存在改动或者重复使用。而其中最引人关注的，是一篇于2006年发表在《自然》杂志上的奠基性论文。在这篇论文中，研究人员们声称自己发现了一种β淀粉样蛋白亚型，并认为它能在大鼠中导致痴呆症。自发表以来，它成为了本世纪被引用最多的阿尔茨海默病论文之一，并引爆了整个产业，引领无数课题组投身其中。
科学家们的研发热情背后，是对阿尔茨海默病病理的探索之心。1906年，德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大脑后，观察到了脑中的斑块与其他蛋白沉积。1984年，科学家们发现这些斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。1991年，人们找到了家族性阿尔茨海默病的一些突变基因，发现它们编码了β淀粉样蛋白的前体。这些零散的证据拼凑在一起，暗示β淀粉样蛋白的沉积可能诱发了一系列反应，损害了神经元的功能，从而导致了阿尔茨海默病的痴呆症状。因此阻止β淀粉样蛋白的沉积，便成了当时最为合理的治疗策略。




图片来源：123RF

《科学》杂志的调查报告指出，成百个靶向β淀粉样蛋白的临床试验先后启动。另一方面，研究阿尔茨海默病其他病理，诸如免疫失调或是神经炎症的科学家则抱怨得不到足够的研究经费。一切争议在2006年看似尘埃落定。在阿尔茨海默病发现百年之际，上述的这篇《自然》论文消除了对β淀粉样蛋白假说的大片质疑。
这篇论文来自知名神经学家Karen Ashe教授的课题组。她曾师从诺奖得主Stanley Prusiner教授，研究朊蛋白如何导致神经系统的疾病。上世纪90年代中期，她又建立了一个能生产人类β淀粉样蛋白的小鼠模型，并观察到这些动物的大脑中出现斑块，动物自身也出现痴呆症状。在阿尔茨海默病领域中，这是常用的模型之一。
到了本世纪早期，科学家们又开始注意到“毒性寡聚体”的存在，这指的是一类溶解于体液的β淀粉样蛋白亚型，可能比不可溶的蛋白沉积更具危害。研究发现这类寡聚体与神经元之间的交流异常有关，人体研究也发现在阿尔茨海默病患者体内，此类寡聚体的水平更高。但没有人能明确表明这类寡聚体能直接导致认知能力的衰退。




▲这一论文已被标注为“调查中”（图片来源：《自然》官网截图）

2006年的这篇论文提供了直接的证据。在Ashe教授课题组的小鼠模型中，第一作者Sylvain Lesné与其余团队成员发现了一种之前未知的β淀粉样蛋白亚型，并称其为Aβ*56。论文中，作者们将Aβ*56分离了出来，并注射到了年轻大鼠的体内。很快，这些动物的记忆能力出现了严重缺陷。在其官网上，Ashe教授也将Aβ*56称为“在阿尔茨海默研究中，首个从大脑组织中发现，且能导致记忆衰退的物质”。《自然》杂志的评论文章认为这是一个重要发现，Ashe教授本人在几周后也获得了神经科学领域的重要奖项，Aβ*56的发现起到了部分作用。
根据《科学》调查报告，这篇论文自发表以来已经被引用了约2300次，是2006年后该领域引用数量第五高的研究。自2006年到2021年，美国NIH对于“淀粉样蛋白、寡聚体、以及阿尔茨海默病”研究的研究经费从几乎为零，猛增到了近3亿美元。第一作者Sylvain Lesné也成为了学术界的一颗希望之星，于2020年出任明尼苏达大学神经科学研究生项目的负责人。2021年5月，他获得了NIH的R01资助，可拿到最长达5年的科研经费。
在调查中，Schrag教授访问了一家经常探讨论文中潜在问题的网站，其中不少讨论针对的是一种叫做Western blot的技术，它能检测样本中是否存在目标蛋白。而在图像处理软件的协助下，一些弄虚作假的研究人员会将图片中的特定蛋白印迹给去除，或是在图片里加上蛋白印迹，通过修改图片的方式来获得自己想要的结论。在阿尔茨海默病的一些论文中，也存在同样的问题。




▲《科学》杂志的调查报告介绍了如何判别Western blot条带的重复：选择可疑的条带，调整到同样的对比度，分别标注红色和绿色，观看重叠程度（完全重叠的部分会显示黄色）（图片来源：参考资料[1]）

有问题的论文中，有三篇的负责人是Lesné教授。于是他开始系统性地寻找更多来自这名希望之星的论文，直到看到了2006年的那篇重磅《自然》。从中，他也找到了多张疑似遭到修改的图片。随后，他将这些发现汇报给了多家杂志与科研机构。
“我们这个领域中的很多研究无法被重复，如果能知道数据从哪一刻起变得不可靠，会带来巨大的优势。有些（检验工作）发生在实验台前重复数据时，但它能通过更简单、更快速的方法（来得到检验），比如说图像分析。” Schrag教授说道。
《科学》杂志为此进行了长达6个月的调查，邀请了独立的图像分析专家，以及多名顶尖的阿尔茨海默病研究人员对这些论文和图片进行进一步的研究。研究表明其中一些图片可能是进行正常处理时的失真，但另一些则无法简单用失真来解释。比如同为淀粉样蛋白假说的支持者，哈佛大学的阿尔茨海默病专家Dennis Selkoe教授认为至少有12或15张图片除了经过修改之外，没有任何其他解释。一些图片的不当程度足以挑战整个研究的可信性。知名的学术打假人Elisabeth Bik博士也指出，她甚至找到了更多先前没被发现的问题图片。
回顾过去，事实上，学术界早对Aβ*56产生了怀疑。一些科学家指出这些寡聚体非常不稳定，很难被纯化出来。很多实验室尝试寻找Aβ*56，也都无法重复这一发现。Selkoe教授则更不客气地指出，在混有曾被冰冻，并被处理过的大脑样本中，想要分离出细胞内和细胞外的可溶性寡聚体，从生物化学上看是不可能的。而这一方法是2006年该论文的基础。
当时的第一作者Lesné教授并没有回复评论的请求。Ashe教授同样拒绝了访谈或是书面回应的请求，只是说这一发现“发人深省”，但她依旧相信Aβ*56。《自然》杂志则对这篇论文做了特别标注，表明正在调查中，请读者对结论保持谨慎。




图片来源：123RF

Schrag教授在《科学》的调查报告中提醒说，β淀粉样蛋白寡聚体可能依旧在阿尔茨海默病中有着某种功能。在2006年的《自然》论文后，另外一些研究人员们也发现寡聚体与动物模型的认知能力受损有关。他也指出这些发现也并不能证明β淀粉样蛋白假说就是错误的，并希望人们不因为这样一个事件而对相关领域心生胆怯。但他提到，这些发现或许能让我们暂缓脚步，重新思考一下整个理论背后的根基。
值得一提的是，当多款针对β淀粉样蛋白的疗法在临床试验中遭遇滑铁卢，生物医药产业早已开始了自我调整。在阿尔茨海默病药物发现基金会去年发表的一篇报告中，研究人员们指出，现有的研发管线已经不再专注于Aβ蛋白，而是进入了大航海时代。在118款位于临床阶段的疗法中，高达77%的疗法针对错误折叠蛋白（Aβ和tau）以外的创新靶点。




▲旨在改变疾病进程的在研疗法针对的靶点类型（数据来源：参考资料[3]，药明康德内容团队制图）

至于开启这一调查的Schrag教授，他原本可以继续生活在幕后。但为了加快这一调查进程，他选择将他的发现分享给《科学》杂志，哪怕这可能会影响到他个人的未来职业发展。对于这个决定，他并不觉得后悔——“你能通过欺骗来发表一篇论文，你能通过欺骗来获得一个学位，你能通过欺骗来拿到一项资助，但你不能通过欺骗来治愈一种疾病。”如果早一点纠正领域的发展方向，或许就能救到更多的病患。
参考资料：
[1] BLOTS ON A FIELD? Retrieved July 22, 2022, from https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2] Scientific Community Questions Anti-Amyloid Theory - the Basis for Seminal Alzheimer's Work, Retrieved July 22, 2022, from https://www.biospace.com/article/claims-of-data-fabrication-could-set-alzheimer-s-research-back-by-almost-two-decades/
[3] 2021 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 9, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report▎药明康德内容团队编辑
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检验医师

2022-8-04更新
我所提的“证伪”是逻辑学上的命题的否定，而非神学、哲学和科学边界划分的“可证伪性”。
即淀粉样变性假说原命题：Aβ的生成和清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。
若Aβ沉积，则神经元变性
此命题的否定为：若Aβ沉积，神经元没有损伤。
命题的否定与原命题真假互逆。
Lesné博士证明了原命题的否定为假，即证明了Aβ假说为真。
如后文所提，Lesné博士造假的部分，不能证明Aβ假说原命题的真伪，此即我所提到的，不能被证伪。这里并不能被理解成Aβ假说没有可证伪性，并因此推断整个假说甚至神经科学都是伪科学。
（我本人关闭私信和回复的通知，很多争议是看不到的。知乎毕竟不是写论文的地方，表述不会那么严谨，如果我的表述对你造成了误解，请见谅。）
——————原答案编辑于2022-7-24——————
结论加黑：
淀粉样蛋白的假说仍然不能被证伪，被实锤的是淀粉样蛋白的一种亚型”Aβ*56“，它的中文翻译应该是”淀粉样蛋白 β 星 56“
咱们前因后果细细聊
1.支持淀粉样变性假说的依据
a. 尸检显示，阿尔茨海默病患者的脑中淀粉样蛋白水平高于认知健全的个体。

Amyloid oligomers had been linked to impaired communication between neurons in vitro and in animals, and autopsies have shown higher levels of the oligomers in people with Alzheimer’s than in cognitively sound individuals.

b. 以淀粉样变性为理论基础的转基因动物模型也表现出阿尔兹海默症的症状。

In the mid-1990s, she created a transgenic mouse that churns out human Aβ, which forms plaques in the animal’s brain. The mouse also shows dementia-like symptoms. It became a favored Alzheimer’s model.

2.否定淀粉样变性假说的依据
a.针对缓解淀粉样变性的的治疗策略和研发的药物全部失效，一个机构16亿美金16年时间全部打水漂

Stopping amyloid deposits became the most plausible therapeutic strategy.
Yet Aβ still dominates research and drug development. NIH spent about $1.6 billion on projects that mention amyloids in this fiscal year, about half its overall Alzheimer’s funding.

b.淀粉样变性命题的否定，不能被证明为假（致命缺陷），即当时无法证明Aβ蛋白可以直接导致认知减退

But no one had proved that any one of the many known oligomers directly caused cognitive decline.

2006年，在阿尔兹海默症发现100周年的时间点，各位科研大佬争利用自己的假说取科研经费获取学术资源的时间点，一位被研究所雇来的博士生，年轻的科学家，Lesné，带着Aβ*56来了。

The 2006 paper’s first author, sometimes credited as the discoverer of Aβ*56, was Lesné, a young scientist Ashe had hired straight out of a Ph.D. program at the University of Caen Normandy in France.

他成功证明了，Aβ*56可以使健康小鼠表现出阿尔兹海默症的症状。

The group isolated Aβ*56 and injected it into young rats. The rats’ capacity to recall simple, previously learned information—such as the location of a hidden platform in a maze—plummeted.

即他成功证伪淀粉样变性的命题的否定，也就证明了淀粉样变性的真实性，为他和他代表的假说赢取巨额的科研经费。

Since then, annual NIH support for studies labeled “amyloid, oligomer, and Alzheimer’s” has risen from near zero to $287 million in 2021. Lesné and Ashe helped spark that explosion, experts say.

那么他哪里造假了呢
造假的地方在于Aβ*56在小鼠和人类体内分离不出来，即虽然Aβ*56可以导致动物阿尔兹海默症的症状，但是他并不是人体自然病程的产物。

“In science, once you publish your data, if it’s not readily replicated, then there is real concern that it’s not correct or true. There’s precious little clearcut evidence that Aβ*56 exists, or if it exists, correlates in a reproducible fashion with features of Alzheimer’s—even in animal models.”

目前，争议的主人Lesné博士及其研究受益者仍认为，分离不出来是Aβ*56结构不稳定，无关学术行为不端。

Such oligomers are notoriously unstable, converting to other oligomer types spontaneously.

这次造假，使阿尔兹海默症研究领域退回到16年前，学术上再次分为神经免疫假说、炎症假说和淀粉样蛋白变性假说。
没有可以证伪的学说，意味着整个领域还处于盲人摸象的状态。

感恩由您

耿老师的神药971，进了14亿人医保的坑爹玩意，用海藻多糖针对肠道菌群来治疗淀粉样蛋白，是在扯淡基础上做的扯淡研究，约等于扯淡的平方。
低情商: 耿就是个骗子！
高情商: 耿老师或许实现了负负得正。

卡卡

Science发的文章很长，来当一波课代表


https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
<hr/>β淀粉样蛋白沉积是目前阿尔茨海默症致病机理研究最具影响力的假说。

2021年8月，美国范德堡大学的神经学家兼医生Matthew Schrag在调查Cassava Sciences公司开发的，基于阻断大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积的阿尔茨海默病的实验性药物——Simufilam时发现，以Lesné为第一作者，著名神经科学家、明尼苏达大学（UMN）教授Karen Ashe为通讯作者的一篇2006年发表的Nature文章似乎包含了多张经过篡改的图像。


这篇工作主要结论是：从疾病小鼠脑中纯化的Aβ*56蛋白导致了阿尔茨海默症的认知缺陷症状。

Aβ*56 purified from the brains of impaired Tg2576 mice disrupts memory when administered to young rats. We propose that Aβ*56 impairs memory independently of plaques or neuronal loss, and may contribute to cognitive deficits associated with Alzheimer's disease.

文章被引超过2300次，是阿尔茨海默症“淀粉样蛋白”假说领域的奠基性工作。



Science对此展开了6为期个月的调查[1]，结果表明Schrag的怀疑是正确的。


Science邀请了著名独立图像分析师和顶尖的阿尔茨海默病研究人员审阅了Schrag的提供的相关材料，其中包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经学家George Perry和加州大学旧金山分校博士John Forsayeth。他们同意Schrag的总体结论，对数百张图像提出了质疑，涉及到Lesné以往发表的70多篇论文。
下面这张图想表达的内容是：当阿尔茨海默症疾病模型小鼠年纪越大，Aβ*56蛋白的表达水平也会提高（这是Schrag对原论文数据提出质疑后，Ashe在PubPeer上提供的数据，依然存在复制痕迹）



存在明显复制痕迹的western blot条带

划重点：

These bands show a 0.98 correlation，highly unlikely to occur by chance.

<hr/>这篇文章以及后续基于Aβ的文章当然也为Lesné和Karen Ashe的职业发展带来了非常大的助力。
Karen Ashe本人在2020年成为了UMN神经科学博士生项目的leader。非常值得吐槽的是，在Schrag向NIH提交了检举材料后的第四个月，Karen Ashe从NIH拿到了令人垂涎的R01级别的经费。
批准这项经费的NIH官员，同时也是2006年Nature文章的共同作者Austin Yang，目前拒绝回应。
一些阿尔茨海默症领域的专家认为，Lesné的研究误导了这一领域长达16年。
数百个基于Aβ的临床药物研究都没有得到什么好结果。
仅仅是今年，NIH就投入了16亿美元到相关的研究中，几乎占了阿尔茨海默症领域的一半经费。
<hr/>其实早在Schrag之前，就有人提出过质疑。因为像Aβ*56蛋白这样的低聚物是非常不稳定的，即使经过纯化也不能保证其中没有其他亚型的蛋白。拿这样经过“纯化”的样本去做实验，本身就不那么干净。无论实验结果怎么样，很难说就是Aβ*56蛋白的作用。
著名的细胞生物学家Denis Vivien表示，他曾和Lesné一起准备在Nature Neuroscience发表一篇关于Aβ的综述，但在文章发表的最后阶段，他发现Lesné提供的几张免疫染色（用抗体染出蛋白）的图片非常可疑。他叫学生去重复，最后也失败了。但是Lesné并不承认这个结果有问题。最后他撤回了文章，并和Lesné断绝了关系。
这一波造假风波让学术界狠狠震撼了一波，某种程度上类似于之前Piero Anversa这位“心脏干细胞领域大牛”的造假事件。
其实这次造假可能也不意味着“淀粉样蛋白”这一假说就是错误的，目前涉嫌造假的仅是Aβ*56蛋白。
哈佛大学的神经科学家Dennis Selkoe表示：

“I hope that people  will not become faint hearted as a result of  what really looks like a very egregious example of malfeasance that’s squarely in the Aβ oligomer field”

但Selkoe也补充道，如果目前三个基于Aβ药物的三期临床试验都失败了的话，“淀粉样蛋白”这一假说有可能就会被雪藏起来了。
只能说造假归造假，但科学还是科学。

“You can't cheat to cure a disease. Biology doesn't care.”
                                                                   ——Matthew Schrag, Vanderbilt University

<hr/>来自评论区知友的补充：
@Scorpio Yang :现在的机理研究 乃至药物研发 大趋势上是以Aβ42为靶标的，某种程度上说，药厂（比较靠谱的那种）已经筛了一遍那些不靠谱的内容～虽然Aβ56被捶，但Aβ假说还是可以继续做的～
@高Yuan   :非常客观的评述。一点小纠正：Aβ42 是指β淀粉样蛋白有42个氨基酸残基，而Aβ56 （一般写成Aβ*56）是指一种Aβ蛋白的寡聚物，它的分子量是56kDa左右。所以它们不能并列比较。可以改成“现在的机理研究 乃至药物研发 仍有很多是以Aβ蛋白的各种沉积物（多种寡聚物，或者淀粉样纤维）为靶标的。Aβ*56只是Lesné等人提出的一种寡聚物，而且曾被认为可以引发病人大脑病变。虽然Aβ*56被捶，但Aβ假说还是可以继续做的，因为还有很多其他的Aβ寡聚物被证明有神经毒性。”
<hr/>最后给自己精心写的的科普文打个广告（手动狗头，希望大家可以多多支持啊～
神经科学家如何理解意识？
"虫子" 也有社会吗？