活久见，细胞的11种专业死法，你分得清吗？

检验之星

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多年以前，翻阅过漫画家右手画的《漫画兔的自杀》，和这只古怪的自杀兔一样，目前众多的研究成果表明，细胞死亡不单单是“死亡”，死亡的花样也是年年推陈出新，仔细数来，现在细胞已经有11种专业“死法”，你都知道吗？



1.细胞死亡的分类
基于功能方面的差异，首先我们可以将细胞死亡可分为意外细胞死亡(ACD)和调节性细胞死亡（RCD）两类：
• 调节性细胞死亡涉及效应分子参与的信号级联反应，具有独特的生化特征、形态特征和免疫学后果；其中发生在生理条件下的调节性细胞希望也被称为程序性细胞死亡(PCD)。
• 意外细胞死亡是不受控制的细胞死亡过程，由意外的伤害刺激触发，这些伤害刺激超出了细胞的可调节能力，从而导致细胞死亡的发生。
2.细胞死亡研究一览


3.目前已知的RCD类型
1. Apoptosis
细胞凋亡（英语：apoptosis，源自希腊语，有“堕落、死亡”之意），为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。在细胞凋亡过程中，细胞缩小，DNA被核酸内切酶降解成180bp-200bp片段属于有层次之断裂，（可以通过凝胶电泳证明），而细胞坏死时，细胞肿胀，细胞膜被破坏，通透性改变。细胞器散落到细胞间质，需要巨噬细胞去清除，结果是该局部组织发炎。相比起细胞坏死，细胞凋亡是更常见的细胞死亡形式。其形态特征是凋亡小体形成。
细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：
细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来，细胞就像是一个计算机程序中被封装的“对象”，当它接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。同时，作为一个封装对象，它内部也有一套自杀程序。当它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。它最后会分裂成许多个被细胞膜包裹的“凋亡小体”（apoptotic bodies），然后被巨噬细胞吞噬。由于整个过程中，细胞器（organelle）等细胞内容物并没有泄漏溢出，所以细胞的凋亡不会引发炎症反应。（注：细胞遭到破坏后，内容物溢出会刺激免疫系统中的“先天免疫系统”，产生红肿等炎症反应）
关于细胞凋亡，稍微详细一些的过程是这样的：
1. 外源途径：我们前面已经讨论过了，细胞表面是有许多“受体”（Receptor) 的，这些受体的作用，就是用来和“配体”（ligand）结合，接受外部给它的信号的。这个配体可以是可以是任何的小分子或离子甚至是蛋白质。这和计算机程序中，各种“封装对象”的参数及其输入方式是一模一样的。细胞的众多受体中，有些受体是所谓的“死亡受体”（death receptors），它们用来接收的，便是“死亡信号”。如下图所示，细胞表面上的FAS，TNF-R1，TRAIL-R1等等，都是“死亡受体”或者 “肿瘤坏死因子受体”，它们与配体结合，可以对细胞产生死亡激励信号，激活细胞内部的“凋亡蛋白酶”（Caspase）等等，再通过一系列的级联反应，最后导致细胞的凋亡。
2. 内源途径（也叫线粒体途径）：细胞作为一个独立的封装对象，除了接受外部信号外，它也可以感知自己本身出现的问题。比如当它的DNA受到损伤时，这套自杀机制也可能会被激发。它通过一系列程序，改变线粒体内外膜的通透性，使得线粒体内部的一些内容物（如细胞色素C等等）释放到细胞质中，然后这些物质也会激活“凋亡蛋白酶”，再通过一系列的级联反应，最后导致细胞的凋亡。大体就是这么个过程。
CASP3，CASP6和CASP7被认为是外源性和内源性细胞凋亡的共同效应因子。
2. Necroptosis


坏死性凋亡（Necroptosis）是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。
RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。
• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。
RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。
另外，RIPK3也可以不依赖于其激酶活性和MLKL，在细胞凋亡和NLRP3-炎性体活化和焦磷酸化中起调节作用。
3. Pyroptosis


细胞焦亡（Pyroptosis）是由炎性小体激活的一种RCD形式，在炎症和免疫中起着重要的作用。
炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。
GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。
4. Ferroptosis


Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的一种RCD形式，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。
ACSL4、LPCAT3和ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。
相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。
5. Parthanatos


Parthanatos是一种PARP1依赖性RCD形式，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。
• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。
AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病
好了关于细胞死亡的上篇就介绍到这里，在下篇中我们会继续介绍其余6种调节性细胞死亡（RCD）方式，敬请期待~
6. Entotic cell death


Entotic cell death是细胞“同类相食”的一种RCD形式，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。
7. Netotic cell death


Netotic cell death是由NET驱动的一种RCD形式,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。
8. Lysosome-dependent cell death (LCD)


溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。
当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。
其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。
9. Autophagy-dependent cell death


自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。
Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。
自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。
10. Alkaliptosis


Alkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的新型RCD。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。
11. Oxeiptosis


Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。
过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。
Oxeiptosis在人类疾病中的作用仍然未知。
4.结论和展望
尽管细胞死亡的类型“多姿多彩”，但不同的RCD途径之间的关系仍然未知，未来需要更多的RCD研究来：
• 确定不同细胞死亡信号通路之间的相互作用；• 确定每种类型RCD独特的效应分子；• 评估针对RCD的促存活机制或重编程机制；• 研究RCD过度或缺乏在人类疾病中的作用。


参考文献：Tang, D., Kang, R., Berghe, T. V., Vandenabeele, P., & Kroemer, G. (2019). The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. doi:10.1038/s41422-019-0164-5
本文转自科研小榴莲

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