如何评价广西医科大学赵永祥团队在《Cell》发表的论文《静脉注射溶瘤病毒治疗晚期癌症》?

非诚勿扰孟非

问题使用中文是因为知乎提问字数限制，
论文原标题是《Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients》。




这项研究对于癌症期的临床突破有多大呢？
技术是否可靠，何时才能广泛实践呢？
论文链接：
《Cell》研究论文链接：
《Nature》新闻文章链接：

原文地址：https://www.zhihu.com/question/14810091628

同花顺

问了某985的博士朋友，他说这波其实是直接把溶瘤病毒改造成猪器官诈骗犯，让肿瘤细胞假装成猪的零部件，骗人体免疫系统狂轰滥炸，白嫖免疫大军干翻癌细胞。
而且临床数据更硬核——23个晚期癌症患者90%控住病情，猴子实验续命两个月，关键还没啥副作用。这论文能上《Cell》确实有两把刷子，但说攻克癌症就吹过头了，毕竟猴子才多活俩月，人体试验样本也才20来人，离真治愈还差十万八千里。
现在资本已经闻到血腥味，恒瑞复星这些药企连夜开会研究怎么割韭菜，但按赵教授说法这疗法成本低到县城医院都能用，真要成了绝对是穷人的救命稻草。
总的来说科研突破值得吹，但诺奖还早，癌症患者先别急着卖房筹钱，让子弹再飞会儿。

清风寡欲

继刘陈立/肖意传团队“合成生物细菌肿瘤疗法”巧妙地实现三重目标——靶向实体肿瘤、躲避先天免疫系统、杀伤癌细胞之后，由广西医科大学赵永祥团队又在顶级期刊《Cell》上发表了重磅研究，堪称肿瘤界的“人为刀俎，我为鱼肉”，为肿瘤的治疗提供了新的思路。


通读文章，其实这个研究也属于溶瘤病毒杀伤肿瘤的一种治疗方式，但其巧妙设计，科学家可以把肿瘤细胞变成“猪”。
研究通过基因工程技术，把编码猪α1,3-半乳糖转移酶（α1,3-GT）的基因，整合到新城疫病毒（NDV）中，构建重组新城疫病毒NDV-GT，能够精准感染癌细胞。这时候NDV-GT就好比一个魔法师，带着它的魔法棒，出发了，在到达肿瘤细胞时，魔法师就会表达α1,3-半乳糖转移酶，用魔法棒，也就是猪细胞特有的"身份标签"（αGal糖分子），把肿瘤细胞“变成猪”。
猪和人可不一样，我们经常看到异种器官移植的新闻，比如下图这样的，但是异种移植面临最多的就是免疫排斥、种间感染等问题。


而赵永祥团队的研究正是利用了器官移植中我们最不想看到的大麻烦“排斥反应”，来打击肿瘤细胞。NDV-GT表达αGal抗原，与抗αGal抗体结合，换句话说就是当魔法师把肿瘤细胞变成“猪”以后，机体就会发现异己，产生超急性排斥反应，导致肿瘤被免疫系统疯狂攻击，这样就能破坏肿瘤血管，从而诱导血小板聚集和血栓形成，最终阻断肿瘤血管，促进细胞凋亡。这计策真的无敌，肿瘤细胞想想都怕了！
利用基因改造或天然筛选的病毒特性，特异性地感染、复制并破坏肿瘤细胞的治疗策略叫做溶瘤病毒疗法，也正是研究采用的方法。由于溶瘤病毒能准确的侵入和破坏癌细胞，同时也可以刺激身体的免疫系统来对付癌症，这种治疗手段也逐渐从理论走向临床，使得癌症治疗正迈向一个更加高效、安全的实践阶段。
而针对溶瘤病毒临床试验的设计，也有了专家共识。



（上图为溶瘤病毒在晚期/复发实体瘤中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，图源为《溶瘤病毒临床试验设计考量要点中国专家共识（2024 年版）》）

溶瘤病毒的特点在于可以在宿主体内大量增殖，主要的分类有以下几种：呼肠孤病毒/细小病毒/水疱性口炎病毒/麻疹病毒/粘液瘤病毒/腺病毒/单纯疱疹病毒/牛痘病毒/新城疫病毒等
研究中使用的NDV是一种新型的非编码 RNA病毒，因对人体无明显的致病力而被广泛应用于肿瘤的治疗。
溶瘤病毒免疫治疗的优势在于能特异性感染和杀死肿瘤细胞、释放肿瘤抗原，激活免疫系统、诱导先天和适应性免疫反应等来实现对肿瘤细胞的精准打击，显著减少了对正常细胞的伤害。但是也存在不足之处，比如诱导机体产生强烈的免疫应答，降低了患者的存活及疗效，药物递送方式也受到限制（大多为瘤内给药），因此研究聚焦在以下几方面：

• 利用基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）开发高效的溶瘤病毒
  
• 探索新的药物递送系统
  

加强溶瘤病毒与免疫系统相互作用研究，优化免疫反应并增强抗肿瘤效果

克服了什么？有哪些需要继续挑战的地方吗？

赵永祥团队“把肿瘤细胞变成猪”的研究（原谅我的俗不可耐），把以上三大瓶颈都克服了。

• CRISPR/Cas9技术构建重组新城疫病毒NDV-GT（α-Gal在正常人体中及其缺乏抗体，又广泛分布与人体）
  

• 突破了瘤内给药限制，实现溶瘤病毒的静脉给药
  
• 利用超急性排斥反应，精准清除肿瘤细胞，同时避免损伤正常组织，高效而安全。
  

而从数据来看，结果也很令人振奋了。
1、体外研究：NDV-GT会特异性靶向癌细胞，下图红色为NDV-GT，健康细胞中，没有检测到NDV-GT和αGal的存在。


重组病毒对肿瘤细胞均敏感，且随着时间的增长，杀伤作用增强，NDV-GT对肝癌细胞系（HepG2）具有更强的抑制作用，培养72小时后，抑制率近90%（下图红色为NDV-GT）


2、动物实验：采用肝癌食蟹猴模型，静脉注射NDV-GT后，分别于0、24、48、72和96小时，对肿瘤组织进行活检，并进行免疫荧光染色和分析，发现绿色荧光细胞在72小时达到峰值，96小时仍广泛分布。最终结果显示所有接受治疗的猴子体内的癌细胞被有效杀死，肿瘤完全消失，且瘤内有因血管萎缩和闭塞造成的血栓形成迹象。


3、临床试验（ChiCTR2000031980），共招募了23名难治性癌症患者（下图），其中3人因新冠大流行退出研究，而在剩下20人中，疾病控制率高达90%（18/20），且没有明显不良事件，证实了NDV-GT新型广谱溶瘤病毒疗法对难治性肿瘤的安全性和有效性。

完全缓解（CR）	肿瘤完全消失，且持续4周以上无复发。（1例）
部分缓解（PR）	肿瘤体积缩小超过30%，且持续4周以上。（6例）
病情稳定（SD）	肿瘤体积缩小不超过30%或增大不超过20%，且未出现新的病灶（11例）
疾病进展（PD）	肿瘤体积增大超过20%或出现新的病灶（2例）

当然研究也存在不足之处，比如20例的样本比较小，放大样本量是否也有次效果，再者也没有复发率和生存时间等长期随访数据来证明NDV-GT的长期疗效如何。
因此，研究的路依然任重道远，但好在有新的希望！

清风寡欲

其实真正在这个领域做出能够帮助患者的研究真的非常困难。
现在手术、放疗和化疗，以及还处于新鲜阶段的免疫治疗（免疫检查点抑制剂等）都已经是常用的肿瘤治疗方法。
手术虽然是能够最直接切除肿瘤的办法，但对于那些晚期癌症患者或肿瘤已经转移的情况，只能说是杯水车薪。
放疗和化疗虽然能够杀死肿瘤细胞，但同时也对正常细胞造成损害，带来的那些比如恶心、呕吐、脱发、各种机会感染等等就不说了，带来的痛苦会非常影响患者的生活质量和治疗依从性（治着治着可能就流失了，或者去寻求其他治疗方法了）。
而且肿瘤细胞具有高度的异质性，不同患者的肿瘤细胞在基因表达、代谢途径、信号通路等方面存在差异，千人千面，同一种治疗方法放在A身上有效，放B身上就不一定有用了。肿瘤细胞还容易产生耐药性，因为耐药了而不得不换药，最后无药可用。
晚期患者的治疗选择少，生存期短，临床研究最终还是要应用于临床。
在2025年终于等来了新鲜炙手可热的成果。赵永祥团队开发了一种携带猪α1,3GT基因的重组新城疫病毒（NDV-GT），通过静脉注射的方式将病毒输送到患者体内。


人对于“非自身”的东西，存在排斥反映（参考器官移植、骨髓移植的过程，因为排斥反应都需要用到抗排异的药物），那么本研究恰恰就利用了这一点。
该病毒能够特异性地感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞内表达猪的αGal抗原，使肿瘤细胞“伪装”成猪器官，从而激发人体免疫系统的超急性排斥反应，精准地攻击和消灭肿瘤细胞。

这种创新的治疗策略巧妙地利用了免疫系统对异种抗原的强烈反应，排异反应大家都懂，但是这种新的应用方法其实为肿瘤治疗提供了一个全新的思路。
在研究的临床前实验中，基因编辑的肝癌食蟹猴在接受NDV-GT静脉注射后，平均生存期从未治疗时的四个月延长到超过六个月。


随后的临床试验也显示出令人振奋的结果——23名晚期难治性肿瘤（肝癌、肺癌、乳腺癌等）的患者中，大部分的患者获得了疾病控制（可以明显看到肿瘤缩小或停止生长）。
而且没有观察到严重不良反应或明显的免疫中和抗体生成，充分证明了该疗法的安全性和应用潜力。


这一结果表明，NDV-GT疗法在研究尝试的多种晚期癌症的治疗中具有显著的疗效，通过基因工程改造，不仅保留了新城疫病毒的肿瘤选择性复制和溶瘤特性，还增强了免疫反应，克服了现有溶瘤病毒的局限性，为溶瘤病毒疗法的发展提供了新的方向。
对于晚期癌症患者，尤其是那些已经对传统治疗方法产生耐药性或无法耐受传统治疗副作用的患者，NDV-GT疗法提供了一种全新的、相对安全有效的治疗选择。
希望随着不断的研究和临床应用探索，人类距离战胜癌症这一顽疾能够更近一步吧。

卡卡

19年我父亲食道癌中期，做了根治手术，化疗四五次，现在六年了，时常肠胃不舒服，没大问题。
我两个舅姥爷一个食道癌一个胃癌。
我二爷爷也有食道癌史。
我岳母小细胞肺癌，发现到走半年。
你说我怎么评价？对我这种有癌症家族史的人来讲，我只想说快点到临床吧！快点评诺贝尔奖吧！我希望能活到机器人陪我遛弯，希望我娃风险降到最低，有生之年，希望天下无癌！
…………….
共鸣很多，现在在江南一代生活，饮食清淡，不吃太烫东西，全家有保险，我定期体检，一年一次肠胃镜。感谢。

检验医师

以前我的回答就提到过国内已经有成熟上市的溶瘤病毒疗法
女病毒学家患乳腺癌，给自己注射病毒后肿瘤缩小， 45 个月未复发，病毒疗法实际效果如何？利用病毒杀死癌细胞未来复制的可能性大吗?今天主要说说这篇论文[1]

这项研究提出了一种新的溶瘤病毒（NDV-GT）治疗癌症的方法，通过引入超急性排斥反应机制来增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。研究在CRISPR编辑的猴子肝癌模型中展示了其疗效，并在20名复发/难治性癌症患者的临床试验中实现了90%的疾病控制率。


NDV-GT是采用的一种禽鸟传染病病毒-新城疫病毒（NDV），在其中中插入猪源α1,3-半乳糖基转移酶（GT）基因。
这种病毒进入人体后会感染肿瘤细胞，让肿瘤细胞表面表达α-Gal抗原，而人体内广泛存在抗α-Gal天然抗体，这样病毒感染的肿瘤细胞就会被迅速识别并通过补体及抗体依赖细胞毒作用清除——整个过程是“超急性排斥反应”​


体外实验方面

作者在多种人类肿瘤细胞系中测试NDV-GT，包括肝癌（HepG2）、卵巢癌（HO8910）、宫颈癌（HeLa）、肺癌（A549）和食管癌（TE-10）等细胞。结果显示，与未携带α-Gal基因的NDV野生株相比，NDV-GT对肿瘤细胞的杀伤显著增强，在感染72小时后对HepG2细胞增殖的抑制率约90%，并在其他肿瘤细胞中观察到类似的强效肿瘤裂解作用


体内实验方面

作者创新性地采用了食蟹猴（猕猴）的原发性肝癌模型来验证NDV-GT的疗效。研究利用CRISPR-Cas9技术敲除猕猴肝脏中的Pten和p53基因，快速诱导出与人类肝细胞癌高度相似的原位肿瘤


在该猕猴模型中，NDV-GT经静脉给药后在肿瘤组织中有效增殖并表达α-Gal抗原，引发了局部的超急性排斥免疫反应，导致肿瘤血管内血栓形成和肿瘤细胞坏死，并伴随显著的T淋巴细胞浸润​。实验结果证明NDV-GT能够有效抑制猕猴原发肝癌的生长并延长生存期​



彩超显示NDV-GT治疗后猴子肿瘤消退甚至消失

临床试验

作者开展了一项注册的干预性临床试验（登记号ChiCTR2000031980），招募了23例经标准治疗后复发/难治的晚期实体瘤患者，其中20例完成了评估，这些患者涵盖多种癌症类型，包括肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、食管癌和黑色素瘤等，均属于病情进展、缺乏有效常规疗法的晚期病例。
在这项临床试验中，患者接受了NDV-GT的静脉注射治疗（部分伴随腹腔内注射，用于腹膜种植转移的病例），治疗周期约为3个月左右。疗效评估显示：

在可评价的20例患者中，1例达到完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），11例疾病稳定（SD），仅有2例出现疾病进展（PD），实现了90%的患者疾病受到控制​。

比如一位晚期卵巢癌伴广泛腹膜转移的患者（P2）在接受NDV-GT治疗后肿瘤明显缩小，达到了部分缓解，并将这种缓解维持了长达12个月。


NDV-GT在临床试验中展现出了良好的安全性和耐受性，这是其重要优势之一。20例患者的试验中未出现严重毒副反应，绝大多数不良事件为低级别、可控的​。研究报道没有观察到级别3–4的严重治疗相关不良反应（TRAEs），也未发生治疗相关的死亡事件。
对论文的评价

从技术角度看，NDV-GT疗法具有一定的可推广优势。首先，新城疫病毒本身并非人类病原体，应用时不用担心造成额外的传染病扩散风险；并且制备简单，通过鸡胚就能大量繁殖；给药方式为静脉注射，也很简单；以及这次论文已经验证了多个实体瘤。这些都为这种疗法未来的推广奠定了基础。
可能局限性

首先，临床试验样本量较小，仅有20例可评估患者，属于初步的探索性研究，统计学把握度有限​
其次，随访时间相对较短，目前报告的随访中位时间在一年左右
再次，虽然猕猴模型与人体高度相似，但毕竟不同物种可能存在差异，而且其它类型肿瘤在动物模型中的验证相对有限（猕猴模型主要用于肝癌）——对于一些未在动物中深入测试的瘤种，其疗效仍需要谨慎推断。
最后，需要强调的是，目前报道的疗效多来自单臂试验，缺乏对照组。因此尚不清楚NDV-GT相对于标准疗法的确切增益，有必要在后续随机对照试验中直接比较。