T细胞如何被活化?
当 T 细胞在受感染细胞或吞噬细胞表面遇到与 MHC 分子偶联的同源抗原时,T 淋巴细胞活化途径就会被触发。
图 1. T 细胞的活化 (From Wikimedia Commons)。
T 细胞是许多免疫疗法的靶点,如检查点抑制剂、双特异性 T 细胞接合剂和免疫激动剂等。同时,T 细胞本身也已被研究用于治疗血液系统恶性肿瘤,方法是使用嵌合抗原受体添加(CAR addition) 或自体过继转移(过继转移策略包括体外扩增和激活自体肿瘤反应性 CTL,然后再回输给患者)。
在实体瘤中,尽管针对 PD-1、CTLA-4 和 LAG3 的检查点抑制剂取得了一些成功,但大多数方法并未提高总体生存率。此外,激活 T 细胞杀死癌症的方法可能会诱发严重的免疫相关不良事件,在某些情况下甚至会导致死亡[2]。
<hr/>2 B 淋巴细胞
B 淋巴细胞 B lymphocyte
B 细胞,也称 B 淋巴细胞,一种淋巴细胞的亚型,来源于骨髓中的造血干细胞,在骨髓中成熟。
初始 B 细胞(Naïve B cell) 响应激活信号增殖并分化为效应细胞。在早期的多克隆反应中,可以产生分泌多反应性抗体的短寿命浆细胞(Short-lived plasma cell)。调节性 B 细胞(Regulatory B cell)也可以通过分泌调节 T 细胞应答的 IL-10、IL-17、IL-35 和 TGFβ 来诱导和发挥免疫抑制功能。
持续的 B 细胞激活导致有组织的淋巴样结构进一步分化和选择,称为生发中心(Germinal centers, GCs)。NF-κB 的激活和激活诱导胞苷脱氨酶(AID)的上调,通过抗体重链的体细胞高突变和类转换重组诱导抗体亲和成熟。这最终导致特异性的、长寿命的浆细胞(Long-lived plasma cell)和记忆 B 细胞的分化,从而赋予保护性免疫。
树突状细胞几乎存在于所有组织中,它们检测体内平衡失衡并处理抗原以呈递给 T 细胞,从而建立先天免疫反应和适应性免疫反应之间的联系。 树突状细胞有两种不同的功能状态:"成熟" (Mature) 和 "未成熟" (IMmature)。成熟树突状细胞的标志是能够激活次级淋巴器官中的抗原特异性初始 T 细胞。成熟会启动代谢、细胞和基因转录程序,使树突状细胞从外周组织迁移到次级淋巴器官中的 T 依赖性区域,T 淋巴细胞激活抗原呈递可能在此发生[5]。
抗体介导的天然蛋白识别不需要抗原处理,相比之下,T 淋巴细胞识别的蛋白质片段被抗原呈递细胞(APC) 内的蛋白酶加工成短肽。抗原加工和呈递主要通过两种途径发生: MHC I 类途径和 MHC II 类途径。
图 11. 主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类抗原加工和递呈途径的示意图[11]。
(a) 由蛋白酶体在细胞质中产生的肽类 ① 通过与抗原加工相关的肽转运体 (TAP) ② 转运到内质网 (ER),并装载到 MHC 类 I 分子上。随后,类 I 复合物通过高尔基体复合体 ③ 被运输到细胞表面。(b) MHC 类 II 分子与内质网中的不变链 (Ii) 相关 ①。Ii-相关复合物被靶向到内吞泡腔 ②,在那里从内吞蛋白产生的肽类被装载到 MHC 类 II 分子上 ③,并转移到细胞表面 ④。
<hr/>03 小结
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