早期癌症的液体活检技术有什么最新进展？

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早期癌症的液体活检技术有什么最新进展？
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检验医师

首个系统阐述肿瘤液体活检技术的临床指南发布
3月25日，由中国抗癌协会主办，中国工程院整合医学发展战略研究院、中国抗癌协会肿瘤标志专委会、中国抗癌协会肿瘤临床检验与伴随诊断专委会、重庆市肿瘤医院、重庆抗癌协会承办的“中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）-液体活检”发布暨精读巡讲活动于重庆隆重举办。
《CACA技术指南-液体活检》是国际上首个系统阐述肿瘤液体活检技术在临床应用的指南。液体活检技术具有克服肿瘤异质性、可多次取样、动态实时监测、微创或无创、高灵敏度和特异性的特点。该指南整合了现有多种肿瘤指南共识及经验总结，兼顾中国特色及原创性研究，旨在推动液体活检技术的研究、开发及规范应用，为液体活检技术在肿瘤早筛早诊、伴随诊断、预后评估、疗效监测、耐药评估、用药指导及术后复发转移风险评估的规范化应用提供指导。

参考链接：3687万人次！全球首个肿瘤液体活检指南在重庆成功发布！

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癌症是人类历史上发现的最普遍的疾病之一。虽然癌症筛查计划（如宫颈癌‘涂片’检测）已被证明是成功的，但对于大多数癌症类型，早期检测仍然是一个相当大的挑战。
传统的组织活检已经改善了癌症的预后。然而，它们是在发现肿瘤后才进行的侵入性程序，这往往发生在癌症晚期，而这个时候我们将更难进行治疗的时候。液态活检是早期癌症检测的一个令人兴奋的前沿领域，因为它们只需要一个血样，简单、快速、同时由更少侵入性。
在本文中，我们探讨了液态活检的重要性及其在癌症诊断和监测中的应用。
1、什么是液态活检？

液态活检包括对血液和尿液等体液进行采样和分析，以检测和分析癌症。液态活检中最常寻找的生物标志物是循环肿瘤DNA（ctDNA）。


2、液态活检的靶向捕获测序

液态活检用于早期检测和常规监测，因为它创伤小，能进行实时监测，且手术时间较短[1]。
由于其浓度较低，在cfDNA中检测ctDNA类似于在足球场上寻找衣服针。靶向捕获测序类似于使用金属探测器来寻找大头针，因为靶向捕获板富集了特定的感兴趣区域[2,3]。


富集检测组合增强了液态活检中ctDNA的测序能力。


3、液态活检的应用

3.1、用于检测靶向捕获的ctDNA

当样本中存在极少量的ctDNA时，可以设计高性能的探针检测组合来富集ctDNA并检测特定的癌症类型。这些探针板可以设计和构建，以涵盖广泛的尺寸、靶向区域和复用要求。
主要优点包括：

• 高均匀性和复现性；
  
• 快速定制和优化；
  
• 可扩展到>100万个探针。
  

3.2、用于癌症检测的甲基化测序

DNA的甲基化影响着基因表达和细胞行为。DNA甲基化的模式可以有很强的组织和肿瘤特异性。因此，通过NGS分析ctDNA甲基化可用于特定癌症的早期检测[4]。


3.3、用于检测癌症的外显子组分析

大多数致癌突变发生在基因组中编码蛋白质的那1%。由于全外显子组测序（WES）可以对蛋白质编码区进行集中、高效的测序，因此可以用来检测许多与癌症有关的突变，可以成为早期癌症检测的一个有用工具[5]。
外显子组分析可用于发现多基因特征的概况，如：

• 突变谱
  
• 拷贝数变异（CNV）
  
• 单核苷酸变异（SNV）
  

3.4、无创的最小残余疾病（MRD）检测

有时，即使在明显缓解后，癌细胞也会持续存在，并继续导致复发。MRD检测的目的是检测这些微小的癌症痕迹。


常规液态活检可以检测和描述多种癌症类型的MRD，有可能提供来自单个或多个位置的肿瘤异质性的全面分子概述[6,7,8]。
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参考文献

• Arancio W, Belmonte B, Castiglia M, Di Napoli A, Tripodo C. Tissue Versus Liquid Biopsy: Opposite or Complementary?..Current Clinical Pathology. 2017:41-49. doi:10.1007/978-3-319-55661-1_4LOGO
  
• Custom Panel Design For NGS | Twist Bioscience. Twistbioscience.com. https://www.twistbioscience.com/ blog/company-news-updates/Custom-Panel-Design- NGS. Published 2021. Accessed March 1, 2022.
  
• Expanding Liquid Biopsy and DNA Sequencing tools | Twist Bioscience. Twistbioscience.com.https://www.twistbioscience.com/blog/science/Liquid-Biopsy- NGS-DNA-Sequencing. Published 2022. Accessed March 1, 2022.
  
• Highly Sensitive Methylation Detection Using Enzymatic Methyl-seq and Twist Target Enrichment. Twistbioscience.com. https://www.twistbioscience.com/ites/default/files/resources/2021-11/TechNote_NGS_HighlySensitiveMethylationDetectionUsingEnzymaticMethyl-seqandTwistTE_11NOV21_Rev2.0.pdf. Published 2021. Accessed March 1, 2022.
  
• Réda M, Richard C, Bertaut A et al. Implementation and use of whole exome sequencing for metastatic solid cancer..EBioMedicine. 2020;51:102624. doi:10.1016/j. ebiom.2019.102624
  
• Pantel K, Alix-Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease — latest advances and implications for cure. Nature Reviews Clinical Oncology. 2019;16（7）:409-424. doi:10.1038/s41571-019-0187-3
  
• Honoré N, Galot R, van Marcke C, Limaye N, Machiels J. Liquid Biopsy to Detect Minimal Residual Disease: Methodology and Impact. Cancers （Basel）. 2021;13（21）:5364. doi:10.3390/cancers13215364
  
• Parsons H, Rhoades J, Reed S et al. Sensitive Detection of Minimal Residual Disease in Patients Treated for Early-Stage Breast Cancer. Clinical Cancer Research. 2020;26（11）:2556-2564. doi:10.1158/1078-0432.ccr-19-3005
  

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长长的路

近日随着一款幽门螺旋杆菌自测产品的获批上市，引发了大家对癌症早筛领域的广泛关注。
近几年来，国内外各大公司相继布局肿瘤早筛领域，由于操作相对简单、痛苦较小等特点，液体活检被视为未来癌症筛查的重要发展方向。

“癌症早期筛查”通常是指，用快速、简便、有效的方法从一些看起来健康或尚未出现病症的目标人群中筛查出高风险群体。在做到早期发现癌症隐患的同时，给予目标人群有效的干预和管理，从而降低患癌风险。


一般来说，在无症状的情况下，常规体检作为癌症早筛的手段之一，往往只能筛检出很少种类的早期癌症。而一项成功的早期癌症筛查技术，除了必须做到精准检测出癌症的早期危险信号，更要避免给检查群体带来生理上的痛苦。如果接受筛查是一种糟糕的经历，那么意味着没有多少人会愿意坚持去接受这样的评估。


作为一项创新性突破成果的“液体活检”，是近年来癌症早筛领域发展最快的无创检测技术，它可以敏锐的在症状早期甚至症状出现之前发现隐患。我们可以这样理解，液体活检技术是监测患者健康状态最容易操作的方法之一，可以通过血液、尿液、甚至呼吸来了解癌症。


通俗的讲，肿瘤细胞在发生凋亡或转移等过程中，会将与肿瘤相关的信息（如DNA/RNA等物质）释放到体液系统中，而“液体活检”通过对这些新型分子标志物的检测，可以精准发现肿瘤的早期发生以及复发，并辅助诊断分型及调整治疗方案。


“液体活检”一般采用的是非侵入性（区别于传统的侵入性穿刺活检）的组织取样法，例如血液、唾液、尿液、粪便等，利用高通量测序技术，过滤、捕获或富集体内肿瘤细胞的基因组信息。这样的方法，能让医生在问题显现之前就寻找到癌症的蛛丝马迹，从而对其进行动态的观察和干预治疗，大大增加了挽救患者生命的可能。


相较于传统的“组织活检”，”液体活检”具有无创、敏感度高、患者依从性好、可动态检测等独特优势，这种高效率、低成本的检测技术实施更简便，风险也更少，可以让患者安心舒适的接受每一次检查，并进行长期的观察监测。目前，国内外市场中已有部分公司采用“液体活检”来筛查肝癌或结肠直肠癌高危人群，我们相信在未来将会有更多的类似产品用于检测多种早期癌症，造福于大众。


液体活检虽然在肿瘤早筛、诊断分型、早期复发监测等方面具备优势，但在实际应用中的也未必全无疏漏，敏感度过高和假阳性等问题都是液体活检必须面临的挑战。百嘉医疗在不断的摸索和研究总结进程中发现，将液体活检技术结合其它医学检测手段，更有助于癌症的早期发现与精确诊断。我们将液体活检技术结合基因、影像等检测方式，通过多层面、全方位地排查和评估，能在比临床手段更早的时期排查出癌症隐患。从过往我们服务的数据中来看，很多客户因此受益。


现如今，大家普遍理解并认可一年看一到两次牙医的重要性，但大多数人对于了解自身的整体健康状况并没有相同的认知。可以确定的是，不久的将来，每人每年接受至少一次全面的健康检查将会成为一种普遍认知，而使用多种筛查工具进行的癌症早期筛查也将成为年度常规体检的一部分。
北京抗癌协会ECS早癌筛查评估问卷

大力水手

液体活检配合精准医疗的概念，在前几年比较热。主要的瓶颈有下面几条：1. 循环肿瘤细胞富集和鉴定比较难，现在有了深度学习技术估计应该会有突破；2. 基于核酸，甲基化等表观遗传标志和驱动基因的检测背景信号信号取消比较难，这个需要大数据分析，经验方程，诊断试验和发现高特异和高敏感的生物标志物，迄今没有根本突破；3.基于肿瘤蛋白质和代谢物的检测，主要难在低丰度生物标志物鉴定。
总之，早期肿瘤液体活检很难，只是综合性诊断策略的一部分，近期没有突破。