【笔记整理】体外诊断IVD市场准入之漫漫长

HaHa

一、前言

体外诊断，即IVD(In Vitro Diagnosis)：是指在人体之外，通过对人体样本(血液、体液、组织等)进行检测而获取临床诊断信息，进而判断疾病或机体功能的产品和服务——对疾病进行预防、诊断、治疗检测、后期观察、健康评价、遗传疾病预测等的过程

• 体外诊断产品主要由诊断设备（仪器）和诊断试剂构成：根据国家食品药品监督管理局（CFDA）的《医疗器械分类目录》标准，体外诊断设备属于6840临床检验分析仪器类
  
• 体外诊断在医疗领域被誉为“医生的眼睛“，是现代检验医学的重要构成部分，在临床应用中贯穿了疾病预防、初步诊断、 治疗方案选择、疗效评价等疾病治疗的全过程
  

2017年9月4日，国家食品药品监管总局发布新版《医疗器械分类目录》（2017年第104号），自2018年8月1日开始实行—2021年5月8日，国家药监局明确了医疗器械分类目录的动态调整工作程序和要求



新目录将原来的43个子目录精简为22个，不包括“6840体外诊断试剂” 子目录(2013版)的内容和组合包类产品



6840 体外诊断试剂分类子目录（2013版）

体外诊断试剂：是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。此外按照药品管理的用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂不属于本办法管理范围——体外诊断试剂注册与备案管理办法

• 体外诊断试剂注册：是指体外诊断试剂注册申请人（以下简称申请人）依照法定程序和要求提出体外诊断试剂注册申请，药品监督管理部门依据法律法规，基于科学认知，进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动
  
• 体外诊断试剂备案：是指体外诊断试剂备案人（以下简称备案人）依照法定程序和要求向药品监督管理部门提交备案资料，药品监督管理部门对提交的备案资料存档备查的活动
  

体外诊断仪器主要分为：生化分析设备、电解质及血气分析设备、免疫分析设备、分子生物学分析设备、微生物分析设备、尿液及其他样本分析设备、其他医用分析设备、血液学分析设备、采样设备和器具、形态学分析前样本处理设备、样本分离设备、培养与孵育设备、检验及其他辅助设备、体外诊断类软件等




二、IVD产品研制和注册

1、申请人、备案人应当编制申请注册或者进行备案体外诊断试剂的产品技术要求

• 产品技术要求主要包括体外诊断试剂成品的可进行客观判定的功能性、安全性指标和检测方法
  
• 第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求
  
• 体外诊断试剂应当符合经注册或者备案的产品技术要求
  

2、体外诊断试剂研制，应当根据产品预期用途和技术特征开展体外诊断试剂非临床研究

• 非临床研究：指在实验室条件下对体外诊断试剂进行的试验或者评价，包括主要原材料的选择及制备、产品生产工艺、产品分析性能、阳性判断值或者参考区间、产品稳定性等的研究
  
• 申请注册或者进行备案，应当按照产品技术要求进行检验，并提交检验报告。检验合格的，方可开展临床试验或者申请注册、进行备案
  

3、体外诊断试剂临床评价是指采用科学合理的方法对临床数据进行分析、评价，对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认，以证明体外诊断试剂的安全性、有效性的过程
开展体外诊断试剂临床评价，应当进行临床试验证明体外诊断试剂的安全性、有效性，符合如下情形的，可以免于进行临床试验：

• 反应原理明确、设计定型、生产工艺成熟，已上市的同品种体外诊断试剂临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的
  
• 通过进行同品种方法学比对的方式能够证明该体外诊断试剂安全、有效的
  
• 免于进行临床试验的第二类、第三类体外诊断试剂目录由国家药品监督管理局制定、调整并公布
  

4、产品注册
申请人应当在完成支持体外诊断试剂注册的安全性、有效性研究，做好接受质量管理体系核查的准备后，提出体外诊断试剂注册申请，并按照相关要求，通过在线注册申请等途径向药品监督管理部门提交下列注册申请资料

• 1）产品风险分析资料
  
• 2）产品技术要求
  
• 3）产品检验报告
  
• 4）临床评价资料
  
• 5）产品说明书以及标签样稿
  
• 6）与产品研制、生产有关的质量管理体系文件
  
• 7）证明产品安全、有效所需的其他资料
  

符合下列要求的体外诊断试剂，申请人可以申请适用创新产品注册程序

• 1）申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权，且申请适用创新产品注册程序的时间在专利授权公告日起5年内；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性
  
• 2）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源
  
• 3）产品主要工作原理或者作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平，且具有显著的临床应用价值
  

满足下列情形之一的体外诊断试剂，可以申请适用优先注册程序

• 1）诊断罕见病、恶性肿瘤，且具有明显临床优势，诊断老年人特有和多发疾病且目前尚无有效诊断手段，专用于儿童且具有明显临床优势，或者临床急需且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械
  
• 2）列入国家科技重大专项或者国家重点研发计划的医疗器械
  
• 3）国家药品监督管理局规定的其他可以适用优先注册程序的医疗器械
  

应急注册程序：国家药品监督管理局可以依法对突发公共卫生事件应急所需且在我国境内尚无同类产品上市，或者虽在我国境内已有同类产品上市但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要的体外诊断试剂实施应急注册
三、IVD试剂分类规则

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20211029152805184.html
体外诊断试剂的管理类别应根据产品风险程度进行判定。影响体外诊断试剂风险程度的因素包括但不限于以下内容

• 产品预期用途、适应症以及预期使用环境和使用者的专业知识
  
• 检验结果信息对医学诊断和治疗的影响程度
  
• 检验结果对个人和/或公共健康的影响
  

体外诊断试剂根据风险程度由低到高，管理类别依次分为第一类、第二类和第三类。第一类体外诊断试剂实行产品备案管理，第二类、第三类体外诊断试剂实行产品注册管理

• 第一类体外诊断试剂：是指具有较低的个人风险，没有公共健康风险，实行常规管理可以保证其安全、有效的体外诊断试剂，通常为检验辅助试剂
  
• 第二类体外诊断试剂：是指具有中等的个人风险和/或公共健康风险，检验结果通常是几个决定因素之一，出现错误的结果不会危及生命或导致重大残疾，需要严格控制管理以保证其安全、有效的体外诊断试剂
  
• 第三类体外诊断试剂：是指具有较高的个人风险和/或公共健康风险，为临床诊断提供关键的信息，出现错误的结果会对个人和/或公共健康安全造成严重威胁，需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的体外诊断试剂
  

体外诊断主要分为：生化诊断、免疫诊断、分子诊断、血液诊断、微生物诊断、尿液诊断、元素诊断、POCT（即时诊断）等，前三类为我国医疗机构的主流IVD方式



体外诊断产品的发展路径

• 体外诊断，按照检测环境及条件，体外诊断分为临床实验室体外诊断（实验室Lab）和现场即时诊断（Point Of Care Testing,简称POCT）：其中前者主要由专业人员完成，耗时较长，但检测结果质量较高，而后者可由非专业人员操作，检测速度快。POCT已成为体外诊断行业发展最快的细分领域之一
  

四、IVD行业的产业链



1、全球IVD市场由跨国巨头主导

罗氏、西门子、雅培、强生、贝克曼和碧迪等6大企业占据体外诊断市场近60%的市场份额，垄断优势明显



全球体外诊断行业竞争格局



国内IVD竞争格局



2、国内行业市场集中度不高、产品同质化严重

大多市场需求（如高端体检用癌症筛查基因芯片等）尚未被满足，还有很多未饱和市场待开发

• 多数IVD企业以经销模式为主，企业将产品销售给经销商，再由经销商销售给终端用户，并通过仪器带动试剂销售的形式来获取利润增量——随着医改“两票制”的政策导向，未来直销模式优势增加（学术推广+带量采购）
  

3、2023年2月23日，国家医疗保障局发布了《国家医疗保障局办公室关于印发医保体外诊断试剂编码规则和方法的通知》（医保办发〔2022〕27号），对体外诊断试剂制定了明确的编码规则国家医疗保障局 政策法规 国家医疗保障局办公室关于印发医保体外诊断试剂编码规则和方法的通知




4、IVD试剂招标采购模式

目前我国的IVD主流采购模式可以大致分为单独采购与集中采购两大类

• 省级或区域级的带量采购，往往选择临床用量大、使用相对程度、市场竞争较为充分的生化免疫类试剂作为采购对象。由本身的医疗机构按照既往价格来设定入围价格，按上一年用量来确认谈判的实际量
  

5、体外诊断行业开发具备条件

• 相关的教育背景和专业知识：涉及生物学、化学、医学、工程等多个领域，对口专业有生物医学工程、临床实验室科学、分子生物学等
  
• 相关的工作经验和技能：实验设计、数据分析、文献检索等技能
  
• 相关的资质和认证：遵守NMPA对于体外诊断产品的分类、审批和监管规定；遵守美国食品药品监督管理局（FDA）对于体外诊断产品的分类、审批和监管规定；遵守欧盟对于体外诊断产品的指令（IVDD）或法规（IVDR）
  

6、创新技术——提升检测的精准度、便利性和效率

• 检测精准度：精准包括特异性和敏感性。特异性的提升依赖于新指标的发现以及多指标的联合（例如流式液相芯片）；敏感性的提升有赖于信号系统以及检测方法的创新（例如单分子检测技术、数字PCR技术）
  
• 检测便利性：便利性包括方便（便）和便宜（利）。对于基层医院、临床科室以及个人家庭，检测的便利性起着决定性的作用，将一些的检测方法POCT化（例如微流控技术），虽然牺牲了一定的精准度，却可以大大提升检测的便利性
  
• 检测效率：提升检测效率亦是IVD领域的重要发展方向之一（例如均相化学发光技术通过免清洗提升检测速度，二代测序通过高通量大幅缩短测序时间以及自动化操作等）
  

7、IVD技术将凭借TLA实现自动化进阶

IVD领域的全实验室自动化系统（Total Laboratory Automation, TLA）是指为了实现实验室内整合，将不同的自动分析仪器以及分析前和分析后的实验室处理装置，通过自动化输送轨道和信息网络进行连接，构成全自动化流水线作业环境，覆盖整个检验过程，形成大规模全检验过程的自动化

• IVD采用自动化设备和方法能够使得检测过程更加高效、精确和可靠，可以说TLA是IVD能否提高自动化的基础所在
  

五、诊断常见指标

标准诊断（“金标准”诊断）

是指当前临床医学界公认的、诊断某疾病的最可靠的方法，常用的金标准诊断方法有病理学诊断、外科手术发现、特殊影像学诊断，也可采用公认的临床诊断标准，通过长期临床随访所获得的肯定诊断，有时也可用作金标准诊断



a: 真阳性true positive，为病例组内试验阳性的例数；b: 假阳性false positive，为对照组内试验阳性的例数；c: 假阴性false negative，为病例组内试验阴性的例数；d: 真阴性true negative，为对照组内试验阴性例数；N：总人数。

1、灵敏度(Sensitivity)

也叫敏感度和真阳性率（True Positive Rate，TPR）或召回率或查全率；是衡量待评价诊断方法发现病人的能力

• 敏感度(Sensitivity)=a/(a+c)x 100%
  
• 诊断试验灵敏度较低，会出现很多假阴性患者，会导致延误诊断、传播和恶化
  
• 病例组中诊断试验结果为阴性的即为假阴性患者，占病例组的比率就是假阴性率又称漏诊率，敏感度和假阴性是互补的，即敏感度=1-假阴性率
  

2、特异度(Specificity)

也叫真阴性率（True Negative Rate，TNR），是衡量待评价诊断方法正确判断为无病者的能力

• 特异度(Specificity)=d/(b+d)x 100%
  
• 诊断试验特异度较低，会出现很多假阳性患者，会浪费医疗资源，导致不必要的焦虑、治疗和隔离
  
• 对照组中试验结果为阳性者即为假阳性，假阳性例数占对照组的比率就是假阳性率又称误诊率，特异度和假阳性率也是互补的，即特异度=1-假阳性率
  

3、准确度(Accuracy)=（a+d）/N   

4、患病率(Prevalence)=（a+c）/N

5、阳性预测值(Positive Predictive Value，PPV)

又称预测阳性结果的正确率或精准率或查准率，是指待评价的诊断试验结果判为阳性例数中，真正患某病的例数所占的比例，即从阳性结果中能预测真正患病的百分数

• 阳性预测值=真阳性/（真阳性+假阳性）=a/(a+b)x 100%
  
• 特异性越高的临床实验诊断阳性预测值越好
  

6、阴性预测值(Negative Predictive Value, NPV)

又称预测阴性结果的正确率，是指临床诊断实验检测出的全部阴性例数中，真正没有患本病的例数所占的比例

• 阴性预测值=真阴性/（真阴性+假阴性）=d/(c+d)x 100%
  
• 敏感性越高的临床实验诊断阴性预测值越好
  

7、受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic curve,简称ROC曲线）

以假阳性率(FPR, False Positive Rate=1-Specificity)为x轴，以真阳性率 (TPR, True Positive Rate)为y轴，可以根据真实值和预测值得到相应坐标(FPR, TPR) ，将同一模型每个阈值的 (FPR, TPR) 坐标点都画出，可以得到一个经过（0,0）和（1,1）的曲线，即ROC曲线



ROC曲线图是反映敏感性与特异性之间关系的曲线，X轴越接近零准确率越高，Y轴越大代表准确率越好

• ROC曲线下方的面积（AUC ROC, Area Under the Curve of ROC）：是ROC曲线下与坐标轴围成的面积，介于 0.1 和 1 之间，能够通过具体数值来判断模型的好坏，AUC值越大预测准确率越高，可用于两个指标/模型的性能比较，通常使用Z检验
  
• 约登指数（Youden Index）：也称正确指数，其反映了区分真正的患者与非患者的总能力，公式Youden index = Sensitivity + Specificity − 1=TRP-FRP，范围取值介于0-1之间，约登指数越大，表示分类模型性能越好。约登指数最大值也就对应着该方法的最佳诊断临界值，即cut-off值
  
• AUC取值介于0.5与1之间，越接近1，说明指标/模型的诊断性能越好，准确度越高
  

ROC曲线应用

• 评价某个或多个指标对两类测试者（如患者和正常人）分类及诊断的效果—通过绘制某个指标或多个指标的ROC曲线并计算各自的AUC，就可以知道哪个指标的分类/诊断效果更好
  
• 寻找最佳的指标截断值使得分类效果最佳，约登指数最大值处即为最佳的指标截断值
  

六、如何从卫生经济学角度看IVD？

卫生技术评估是在对卫生技术给疾病管理带来的影响进行科学研究的基础上开展的评估，可通过多种研究方法，评价各种医疗方案对社会、医疗卫生体系和患者的价值，从而回答医疗卫生决策者关注的主要问题


以价值为导向的医疗服务体系变革，涵盖了院前医防融合、院中诊疗过程、院后健康管理的患者全生命周期医疗服务。以价值为导向的医保战略购买，推动了支付方式和医保准入改革（如DRG/DIP，医保基金优化使用等）


技耗分离背景下，对于厂家和供货商来讲，需重点关注：如何解决医疗机构的成本核算问题，降低成本和损耗？如何协助医疗机构遴选合适的检验耗材和设备，保证医疗服务水平质量，同时控制成本？——达到最优资源配置

• 医疗耗材管理的三个主要原则：通用名管理、目录准入和技耗分离—带量采购+统一编码
  
• 检验领域的技耗分离是指将检验服务中的技术成本和消耗成本分别核算和管理的一种方法；技术成本指医生、检验技师等人员的工作量、技术水平、检验设备的使用和维护等方面的费用；消耗成本则指检验过程中需要消耗的物品和服务的费用
  
• 医疗服务价格项目落实技耗分离的要求，按“医疗服务价格项目+检测试剂”的方式计费，检测试剂作为项目除外内容，允许医疗机构单独收费。省各级公立医疗机构可不区分医疗机构等级执行统一的政府指导价格，不得上浮、下浮不限的原则执行
  
• 技耗分离收费其根本就是耗材由集采负责降价，技术服务费由医保局核定，而选用不同品牌耗材的价格不同，而技术服务费恒定的做法。最终形成“耗变技不变，收费看高限”，决定最终收费高低的，是体外诊断试剂带量采购价格的高低
  
• 技耗分离收费有助于能够更精确地控制医用耗材的消耗成本，有利于医疗机构的经营管理，提供了更好的成本控制和资源分配机制
  
• 技耗分离的实施，将会改变医疗机构选择品牌的出发点和更换周期。同时，会增加内部管理的复杂程度，在没有更多数据交互支持的情况下，在医保监管的压力下，将迫使医疗机构向更精细化管理的方向改变
  

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卫生经济学评价将经济学理论、工具和概念应用于健康和医疗领域，通过系统地收集、分析和解释临床试验和真实世界研究中的数据，研究不同疾病干预措施在长期和短期的成本和健康产出，为医疗卫生决策者提供循证依据

• 卫生经济学评价应用成本效果分析等方法来评价性价比
  
• 预算影响分析用于评价纳入新的卫生技术对医院、医保相关支出的可负担性
  

诊断产品的经济价值多数基于临床价值，源于其检测速度快、检测结果稳定、检测结果准确等诊断效能，经济价值可以通过传统临床试验、真实世界研究等观察收集或者通过经济学模型模拟

• 诊断产品的卫生经济学评价可以从不同标记物、不同方法学等多个层面比较，但比较必须以某个层面的效能数据差异为基础
  

卫生经济学评价可以从多决策角度出发，同时比较多个方案之间的投入（成本）和产出（效果），进而选择最具有性价比的方案，实现医疗资源合理配置、医疗服务质量和患者健康结果的提升




诊断产品用于疾病管理各环节的卫生经济学评价

• 从公共卫生领域的疾病预防和筛查，到医疗服务领域的疾病诊断、预后和分层，再到个人健康领域的疾病治疗和检测，诊断信息影响并贯穿疾病管理全程
  
• 体外诊断的临床价值主要体现在早期筛查，精准诊断，辅助及时的临床决策，指导正确的治疗选择和持续的病情监测，相应的经济价值体现在避免误诊和漏诊导致的病情延误从而增加治疗费用，避免不必要的诊疗流程，减少不必要的住院时长
  

案例展示：ROMA指数与超声联合用于中国卵巢肿瘤管理更具成本效果

参考数据

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20211029152805184.html
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20170904150301406.html
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2023年体外诊断IVD行业研究报告
SPSS生存分析——ROC曲线
解读医学文献里的那些图 ——ROC曲线图
临床预测模型——ROC曲线中的几个指标你清楚吗？
https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?79QlcAyHig6m=1663252176258#category=ylqx
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20170904150301406.html
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjylqx/20131126120001565.html

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