基因编辑疗法作用于完整个体而非单个细胞（未改变所有基因）为什么能做到长期有效？

青草

就个人目前所学，基因编辑需要从受精卵或可分化的单个开始才能使基因发生改变，那为什么存在作用于成熟个体的基因编辑疗法？其作用机理又是什么？简单来说就是怎么做到一针下去全身基因就改变了？如果不能做到全身基因改变，基因编辑疗法是怎么发挥作用的？能否长期有效？如果能是怎么做到的？万分感谢

原文地址：https://www.zhihu.com/question/657169899

队长是我

这是个好问题，题主很喜欢思考，可以带着好奇心，更多的探索生物技术。
基因编辑疗法在作用于完整个体时，尽管未能改变所有细胞中的目标基因，仍然可以达到长期有效的原因主要包括以下几点：
1. 靶向特定细胞类型
基因编辑疗法通常针对特定的细胞类型或组织。这些细胞类型或组织对于疾病的发生和发展至关重要。例如，治疗血液相关疾病时，基因编辑通常靶向造血干细胞或骨髓干细胞，这些细胞会产生所有类型的血细胞。一旦这些干细胞被成功编辑，它们的后代细胞也会携带相同的基因改动，从而实现长期的治疗效果。
2. 基因编辑的持久性
在许多基因编辑策略中，编辑后的基因会被永久性地整合到目标细胞的基因组中。这意味着这些细胞及其后代细胞会持续表达编辑后的基因，从而提供长期的疗效。例如，CRISPR-Cas9等基因编辑工具可以精确地切割和修复DNA，使得编辑后的基因在细胞中稳定存在。
3. 功能恢复或修正
对于一些疾病，即使只有一部分细胞被成功编辑，恢复或修正的功能也能显著改善患者的症状和生活质量。例如，在某些代谢性疾病中，部分肝细胞的基因编辑就足以恢复足够的酶活性，进而改善代谢功能。
4. 免疫系统的影响
基因编辑疗法有时会通过修改免疫系统中的细胞来对抗疾病。例如，CAR-T细胞疗法通过编辑患者的T细胞，使其能够识别和攻击癌细胞。尽管并非所有T细胞都被编辑，成功编辑的T细胞可以在体内增殖，持久存在并持续攻击癌细胞，从而实现长期疗效。
5. 组织特异性和基因表达调控
有些基因编辑疗法专注于调控特定基因在特定组织中的表达。通过精确控制特定基因的表达水平，甚至少量细胞的基因改动也能显著影响整个组织的功能。这种方法在某些神经退行性疾病或肌肉疾病的治疗中尤为重要。
举一些临床上已经投入应用的技术，
血液疾病：对于如镰状细胞贫血或β地中海贫血等血液疾病，基因编辑可以靶向造血干细胞。这些干细胞被成功编辑后，它们所产生的所有血细胞都会携带修正后的基因，从而持久改善血液功能。
肌肉疾病：在治疗杜氏肌营养不良症（DMD）等肌肉疾病时，基因编辑可以修复肌肉细胞中的突变基因。即使只有部分肌肉细胞被成功编辑，整体肌肉功能也能得到显著改善。
总结下，基因编辑疗法通过靶向关键细胞类型、实现持久的基因修正、恢复或修正特定功能，以及调控组织特异性的基因表达，从而能够在未改变所有细胞的情况下，实现长期有效的治疗效果。这种精准和持久的基因改动，使得基因编辑疗法在治疗许多遗传性和获得性疾病方面展现出巨大潜力。
期望能帮到题主，欢迎点赞、关注。

清风寡欲

用基因编辑疗法改动一定量的长寿命细胞（例如神经细胞）、一定量的长久存在并分裂·分化为其他功能性细胞的细胞（例如造血干细胞），即可期待长期有效。
现有的基因编辑疗法不能实现“准确改动全身每一个有核细胞的基因”。那本来也不是基因编辑治疗疾病所需。

• 在功能异常的组织里混入一定量的正常细胞，往往足以让患者的病情得到改善。
  
• 有时，患者体内举动异常的细胞可在正常细胞分泌的若干分子影响下举动变得正常一些，即便其基因序列仍异常。这有的归因于基因表达模式被表观遗传修饰改变。
  
• 必要的时候，可以用电离辐射、化疗药物等手段消灭患者体内的的异常造血干细胞，再植入经过基因编辑、变得正常的患者自体造血干细胞。
  

影响短寿命细胞的基因编辑疗法的有效时间较短。

举例：
治疗镰状红细胞病的基因编辑疗法 Exagamglogene autotemcel（商品名：Casgevy、exa-cel）从患者身上获取 CD34+ 造血干细胞与祖细胞、以 CRISPR/Cas9 对 BCL11A 基因进行体外编辑，然后输入患者体内。

• 为使用该疗法，患者要接受白消安化疗来杀死骨髓里有缺陷的造血干细胞。这会对人体内其他快速分裂的细胞造成杀伤，包括而不限于生殖母细胞[1]。
  
• 不孕不育造成的精神负担经常超过患者的预期。在接受骨髓移植后发生不孕不育的癌症患者经常发生抑郁症、对医生表示无法生育是他们的主要遗憾之一。
  
• 不过，镰状红细胞病和它的当前疗法本就经常削减患者的生育能力。
  

针对营养不良性大疱性表皮松解症的基因治疗凝胶 Vyjuvek 在 2022 年完成了三期临床试验，在 2023 年获得美国 FDA 批准。凝胶含有人工改造的单纯疱疹病毒 1 型，可感染人的细胞并引入正常的 COL7A1 基因，不在细胞间传染。使用者无需任何专业知识，每周一次将凝胶抹在患者的皮肤上，就能在数天到十几天内让患者皮肤恢复产生胶原蛋白 7 型的能力，效果可持续数十天到上百天，修复患者的皮肤损伤并至少在数月内保持皮肤完整。这种凝胶可以反复使用。

• 单纯疱疹病毒 1 型不整合到患者的基因组，发挥作用的方式类似质粒，发现严重不良反应时停药即可。Vyjuvek 的临床试验未发现严重不良反应。
  
• Vyjuvek 的影响范围限于人体表的一些短寿命细胞。
  
• 这类方法可朝人细胞引入多种基因。