那么多的致病基因为什么没有在进化过程中消失？

二维码

现代医学认为很多疾病都是基因的问题，像抑郁症等精神疾病，既然对人类这个群体危害这样大，咋就没进化掉呢！

原文地址：https://www.zhihu.com/question/534643126

长长的路

镰刀型贫血症听过吗？患者的红细胞形似镰刀，相比正常红细胞十分脆弱，容易坏掉
这明显是一个非常糟糕的突变对吗？然而在非洲这个基因分布密度远比其他几个州高的多，这很奇怪，一个坏基因按理说应该会被逐渐淘汰
然而，这个看似很差的基因，却在意想不到的地方能救人一命
那就是疟疾
由于疟原虫需要在红细胞内成熟，所以它需要潜伏一段时间，然而由于镰刀贫血症的患者红细胞非常脆弱，很容易被搞破掉
这样疟原虫就无法成熟了，很容易被嗜酸性粒细胞攻击，让患者得疟疾以后存活率大大提高
这就是为什么非洲人的这个基因分布如此之高的原因
汝之蜜糖，彼之砒霜啊

继续前进

致病基因吧，有时并不是坏事！
有一种疾病，叫做地中海贫血的，在我国南方很常见。
这是一种基因遗传病，也就是说，患儿父母一方或双方的遗传基因有问题，带有这种疾病的基因，所以遗传给了孩子。
照理说，这种不健康的基因，在漫长的自然选择中会被无情淘汰，事实却并非如此！
为什么？
一、什么是地中海贫血？

红细胞的作用是运输氧气，准确地说，是红细胞中的血红蛋白运输氧气。
血红蛋白中的珠蛋白，含有4种肽链，分别为α、β、γ、ζ。这4种肽链不同的排列组合，可以形成三种血红蛋白：HbA（α2β2）、HbA2（α2ζ2）、HbF（α2γ2）。
正常人，红细胞中的血红蛋白以HbA为主。
有的人，β基因位点变异引起β珠蛋白链生成受损；
还有的人，α基因位点突变引起α珠蛋白链生成受损。



图片来自Uptodate

出现这些基因变异的人，α或β肽链合成减少，所以，合成的HbA（含两个α两个β）会随之减少，其他类型血红蛋白合成增多以替代。但是，HbA是最为身强力壮、干工作也最棒的，其它血红蛋白，总有各种各样的毛病，或者容易被破坏，或者不能好好干活，因此，会导致人体贫血，也就是说，患上地中海贫血。
而且，基因，是会遗传的，下一代，也可能患病。
当然，变异的基因点位不同，出现的症状轻重也不同。症状轻的，不做检查的话，或许终身难以被发现，症状重的，甚至可能胎死腹中，根本见不到这个世界。
二、看起来，患上地中海贫血，是不幸的，其实，也不一定！

我们再来看两张图，两张地图：


上面这幅，为地中海贫血全球分布图，可见，热带地区，为其高发区域。
再看看这张图：


这是疟疾的全球分布图。
除美洲部分以外，其它区域与地中海贫血的高发区域高度一致！
（评论区有位亲指出，美洲新大陆原本没有疟疾，对此我不确认，但谢谢这位读者）
为何如此？
学者猜测：地中海性贫血具有对疟疾的保护作用。
研究也发现，铁对宿主组织和寄生虫的相对效力，可能是这种保护因素的重要原因。
因为，不仅人体的红细胞需要铁，疟原虫的代谢也需要铁，因此，贫血是一把双刃剑，既损害人体健康，也损害了疟原虫的生长代谢。
人类能够有效地治疗疟疾，毕竟时间还很短。在漫长的古代，先民只能依靠地中海贫血这种杀敌一千自损八百的方式来抵御疟疾这种疾病，因此，导致地中海贫血的这些致病基因被一代一代传了下来，它们虽然有害，但也有用！

长长的路

几种情况：
1、只要不影响生育，就不太会受到选择
这一类包括：

• 发病时间晚于生育年龄的（如亨廷顿舞蹈症、很多遗传性肿瘤）
  
• 不会严重影响体力劳动的（如耳聋，患者间的婚配非常普遍）
  
• 众多精神类疾病（甚至严重精神疾患的患者沦为生育工具的情况都不少见）
  

2、有一种发病机制叫不完全外显(incomplete penetrance)
描述各类遗传病症状时，一个重要的特征指标就是外显率(penetrance)。外显率100%意味着只要携带致病基因必然发病。
绝大多数显性遗传病的外显率都不到100%。
如罕见病瓦登伯格综合征1型(Waardenburg Syndrome Type I)的症状包含感音神经性耳聋、瞳色异常、发色异常、面部畸形等，各种症状的外显率统计如下表：

Clinical Finding	% of Affected Persons
Sensorineural hearing loss	47%-58%
Heterochromic irides	15%-31%
Hypoplastic blue irides	15%-18%
White forelock	43%-48%
Early graying	23%-38%
Leukoderma	22%-36%
High nasal root	52%-100%
Medial eyebrow flare	63%-73%

来源：Milunsky, J. M. (2017). Waardenburg syndrome type I.GeneReviews®[Internet].
可以看到，部分症状外显率甚至不到20%。
原则上来讲，显性致病基因会面对更大的选择压力，大量不完全外显的显性致病突变的存在可能就是自然选择下的结果。
3、有一种突变机制叫新发突变(de novo)
意思是新生儿的基因组上冒出了一个双亲都不携带的突变，同时也不存在常见的隔壁老王和罕见的嵌合体情况。
这个概率就单核苷酸突变(SNP)而言，是每次传代 1.20×10^-8 /核苷酸数。
一个人的基因组包含3×10^9个核苷酸。
也就是平均每个人身上都会随机出现几十个并非来自双亲任何一方的新发突变。如果其中一个恰好落在关键基因上且破坏了基因功能…
那么一个全新的遗传病祖先个体就诞生了。
因此人类绝无可能所谓的“根绝”遗传病。
数据来源：Kong, A., Frigge, M. L., Masson, G., Besenbacher, S., Sulem, P., Magnusson, G., ... & Stefansson, K. (2012). Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk.Nature,488(7412), 471-475.
4、隐性突变的存在
实际上，平均来看，每个人身上都携带2到3个致病突变。
（↑ 这个数据来源忘了，肯定是有文献的）
而大多数的人都是健康的人。
.
.
只讨论单基因遗传病的话…差不多就这些。
<hr/>至于多因素遗传病…情况就更多样了。
以及，对于什么是遗传病、什么是正常，定义也是多样的…比方说下面这两个略显扯淡的OMIM条目：

• 难梳头发综合征（OMIM #191480）
  

症状是头发很难梳…
著名疑似患者：爱因斯坦

• 睡相前移综合征（OMIM #604348）
  

症状是家族聚集性的早睡早起…

再比方说上面举例的瓦登伯格综合征…
要不是因为耳聋和面部畸形的存在的话，某些症状，如深蓝瞳色、异瞳（天生的波斯猫眼，一只蓝色一只褐色）、天生的前额一撮白发…某种意义上甚至能算是优势性状。



一个集齐了天生白毛+异瞳的患者，很大概率也同时患有严重的耳聋和皮肤问题

也许到了某个世代，绝大多数疾病症状都可以被后天治愈…那现在看来的某些致病基因，反而可能成为“天选”的象征。

检验医师

这个就提名一下痛风吧，先上痛风大佬镇楼。


痛风这个病就算你没得，你也多少听说过，发作的时候痛不欲生，关于痛风石去除的视频，都能在视频APP上获得不错的流量。


但痛风是在人吃饱喝足这不到50年才逐渐进入人们视野的，痛风一部分原因是酶缺陷引起的,像是磷酸核糖焦磷酸合成酶亢进,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏等，这也是基因疾病。
在以前有这种病的人，比其他人活的更好。
高尿酸血症有这几个好处：
抗氧化清除自由基：尿酸盐在抗氧化过程形成的尿酸盐自由基会被维生素C清除，可以与维生素C一起协同抗氧化，
保护DNA的：尿酸的抗氧化作用，可以保护细胞内的DNA不受羟基氧化。
维持血压：人类在向直立行走的进化过程中，由于体位的变化，血压更难以维持，体内尿酸水平的保持，能够帮助人类在低钠饮食的前提下，仍然能够通过体内尿酸来维持血压。


虽然随着人类生活水平的提高和饮食结构的改变，这种基因不再具有优势，反而成为负担。
但你要是让2000年前人来选，人家肯定选高尿酸。
毕竟吃饱喝足就这50年，你不能拿自己的角度否定尿酸前面几千年的贡献。

大力水手

首先，致病基因不一定总能致病，发病后的严重程度也有个体差异和环境因素导致的差异，不一定有被自然选择全部移除的趋势。

• 纯合子致病而杂合子无症状、特定版本的多个基因聚集在一起才有症状、携带特定基因的个体在特定环境下才发病等情况都很常见。
  
• 许多遗传疾病的症状轻微或时好时坏，对人的生活造成的影响可以是有限的，相关基因的携带者仍有概率长期生存并将那基因传给后代。
  
• 多个相关基因可能在一个人身上引起较明显的疾病，在分别携带时无症状或不构成严重影响，甚至在一定程度上可以是有利的，例如身体较弱或精神敏感的病人的生活经历或病态的丰富想象力在远古可能有助于发现一般人注意不到的危险。
  

其次，致病基因不一定导致携带者产生的可育后代数量减少。

• 一部分遗传疾病不会降低生育能力和求偶能力，甚至反而让更多资源投入生殖系统，或是让外观更符合至少一部分人的审美。古今中外都有一些人喜欢身体有不同程度残障的异性，尤其是男性对女性的审美经常大幅偏离“健康”。
  
• 一些遗传疾病有助于对抗更严重的疾病，一部分症状在特定传染病流行的地区可能算是有利性状。
  
• 一些遗传疾病发病很晚、携带者可以在病情严重前产生足够多的后代，例如遗传相关的重症精神疾病通常是慢性的。
  
• 一些遗传疾病或可遗传的行为倾向可以调节种群的可交配性别比例、同性之间的冲突强度、抚养后代的个体数量等，从而有助于种群产生的可育后代的数量。即使相关基因有概率造成病情严重的个体无法生育，相关基因还是可能有足够高的概率通过病情不重或不发病的个体传递下去。
  
• 患有遗传疾病的人找患有遗传疾病的人作为配偶的概率比找普通人作为配偶的概率高，尤其是遗传性精神疾病，双方有同种精神疾病的情况多于不同精神疾病[1]，这使他们身上的致病基因有更大概率传到后代身上。
  
• 一部分精神疾病在特定脑区引起的强烈放电会让患者产生奇妙的幻觉与自信，患者会自称为神的使者、先知，向周围的人传教。在古代，这样的患者可能成为宗教领袖，通过获取社会地位对产生更多可育后代有利。这是一个案例[2]：患者试图对医院里的每个人传教，直到奥氮平将他治好。
  

再者，许多遗传病来自偶然发生的突变。即使人群中某个时刻没有患者，下一刻还是可能有新的患者诞生。

• 南美洲的亚契人会直接打死身体异常的新生儿。这并没有让他们中不再产生身体异常的新生儿。
  

此外，关于题目谈到的抑郁症：
抑郁症可能是有适应功能的[3]：对社会性动物来说，抑郁的表现（活动模式改变、社交能力和食欲降低、顺从性增加）可以降低个体在社会地位下降后受到来自其他个体的进一步攻击的概率，提高个体在那之后一段时间内生存的概率。

历史上，有人假设“经历过正向选择的基因往往与疾病有关”：人当前的生活环境与生活方式跟祖先经历过的大不一样，在过去的环境与生活方式下有利而经历正向选择的基因，现在可能反而显得有害（例如能促进脂肪积累的基因在营养过剩的人群中造成肥胖与相关疾病）。在这个问题下你也可以看到这种说法。其实那是不对的。
2021 年，我国的一项研究显示，人身上经历过正向选择的基因与人的疾病相关基因间没有显著关联[4]。这可能部分归因于 OMIM 的更新：OMIM 中的基因已从历史假说依赖的 2007 年版本中的 847 个增加到 2021 年的 2301 个，过去的统计数据可能是以偏概全的；这项研究使用的更严格的正向选择标准也可能排除了一些历史上认为相关的统计学信息。