为什么会存在躲过免疫系统的癌细胞？

营养师

癌症最初发生的时候，起初的癌细胞们，为什么没被发现、消除殆尽？

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卡卡

想到了肿瘤学大佬提出的3E理论 肿瘤细胞在原发灶不断生长  开始大量招募和积聚一些免疫抑制性的细胞和细胞因子（调节性T细胞、骨髓原性抑制细胞、转化生长因子等）招募过来后导致效应T细胞无法被激活甚至发挥不了作用 肿瘤细胞还可以调节性地改变DC细胞（本来DC细胞正常功能是捕获肿瘤特异性抗原并通过MHC 呈递gei效应T细胞） 从而诱导DC细胞与调节性T细胞相互作用以及与肿瘤相关巨噬细胞M2表型结合 发挥免疫抑制作用 此外 肿瘤细胞表面的PD- L1还能与T细胞表面的PD-1结合从而导致T细胞衰竭 最终形成免疫逃逸

继续前进

正常免疫细胞可以识别并阻断癌细胞的发育。科学家提出了一个称为“免疫编辑”的过程，该过程有三个不同的阶段，阐释了早期癌细胞如何逃避免疫监测发展为真正的癌症：
第一阶段是免疫监测，以有效清除异常细胞为标志。然而，如果群体中的异常细胞以某种方式逃避免疫破坏，则会进展到免疫编辑的下一阶段。
这种罕见细胞的后代可能会发展到第二阶段，称为“免疫平衡”。这一阶段的免疫编辑在概念上类似于临床休眠（即存在隐匿的休眠肿瘤）。在这一阶段，存在着一种僵局，癌细胞坚持生存，而免疫细胞进行反击，因此肿瘤作为一个整体，其大小既不会显著增大，也不会显著缩小。随着这种休眠肿瘤癌细胞的进一步突变和代谢进化，一个或多个显著的变化可以进化为限制或逃避宿主的免疫反应。
在第三个阶段，即所谓的“免疫逃逸”，癌细胞后代将更有效地逃避免疫系统的强制平衡，肿瘤作为一个整体将开始生长、侵袭，并最终转移。当这种情况发生时，免疫系统在本质上已经被击败，因为它不再有效地阻止恶性肿瘤的生长。
<hr/>免疫T细胞介导的靶识别和杀伤包括几个步骤[1]：
1）积累“非自身”抗原的APC将这些抗原呈递给组织引流淋巴结中的T细胞。识别抗原的T细胞将被激活并离开淋巴结；
2）在转运到异常细胞的部位期间，活化的T细胞制造出几种新的蛋白质释放。穿孔素在被T细胞识别时，在靶细胞的细胞膜上造成开窗或孔洞。颗粒酶B可以进入细胞并通过凋亡触发细胞自杀；
3）最后，Fas配体（FasL）可以显示在T细胞上或由其分泌，与称为Fas的细胞自杀诱导受体结合，该受体由所有细胞类型表达，包括许多癌细胞。开窗与导致凋亡触发互补机制的信号相结合将有效杀死靶细胞。



辅助性T细胞通过分泌多种不同的细胞因子来支持这一过程，特别是干扰素-γ和白细胞介素-2，它们有助于刺激免疫细胞毒T细胞功能和局部免疫反应。这一过程可以通过Treg细胞的作用来平衡，Treg细胞抑制细胞毒性反应，从而限制对靶细胞的免疫反应。肿瘤中的Treg细胞功能经常过度激活，它可能是免疫逃逸的主要驱动因素。
此外，为了让免疫系统攻击癌细胞，癌细胞中异常蛋白质的产生必须通过与天然免疫细胞和/或特异性重排的B细胞和T细胞受体结合来识别。在肿瘤转化之前，低级别癌细胞被宿主免疫系统视为“自我”。因此，在癌症发展的早期阶段，必须认识到蛋白质合成中的特定异常以激发免疫反应。这些改变的蛋白质通常是癌基因，可以导致不受限制的生长。例如，受体酪氨酸激酶途径的突变已被确定为驱动细胞持续生长的因素。这些异常蛋白（癌细胞内的突变酶）将通过MHC-I分子在癌细胞表面表达。然而，由于它们的结构变化可能很微妙，可能只影响一种氨基酸，因此它们可能与正常蛋白质或肽有足够的差异，也可能没有足够的差异，从而被巡回免疫细胞所忽略。

同花顺

这个问题的深入研究可以获得诺贝尔奖。其中一个理论，2018年James P.Allision和本庶佑因“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。简单地说就是t细胞类似于警察，他携带有pd-1的这种糖蛋白，可进行敌我识别(pd-l1)，部分肿瘤细胞也可以产生pd-l1从而逃避免疫监视。其实肿瘤的免疫监视是一个系统的过程，不仅仅是t细胞，还可能涉及到巨噬细胞等多种免疫细胞。

长长的路

最早的免疫治疗的发源是来源于一个现象: 注射T细胞进入黑色素瘤病人体内，黑色素瘤会被大量治愈，也是目前免疫治疗效果比较好的癌症之一。
其有效应本质是因为癌症的发生来源于重要蛋白质的突变，而蛋白质的突变会被自身免疫系统确认为外源物识别从而激活免疫系统。
而免疫治疗的大量数据说明，并不是存在躲过免疫系统的癌细胞，更精准的用词是，拥有能够抑制免疫系统的原位癌组织。
现在经过这些年的发展，免疫治疗一直致力于提升免疫系统工作效率。在研究的过程中也陆续出现一些里程碑的研究结果:1. 癌症组织内细胞拥有免疫抑制机制，著名研究结果PD1-PDL1, CTLA-4 这项工作已经得到了诺贝尔奖的认可 2. T cell exhaustion, 功能细胞的功能丧失，这部分的研究大量来源于HIV病毒感染模型 3. Neoantigen 这部分的研究在我两年前听业内人士的演讲得知还处在争议性阶段，其目的是找到癌症的特性性标识从而研究癌症疫苗 4. Immune system modulator, 这部分的研究致力于提升免疫系统效率，从而高效杀死癌细胞。近两年也陆续有发现癌组织会调整myloid cell的分布从而抑制免疫系统功能(结合1) 这部分的研究也还在初期，但通过特性性modulator相辅，我相信也是一个可期的提高治愈率的方法 5. CarT，准确的说，这是一种建立在抗体特异性T细胞之上的高效识别癌细胞的方法，这个方法的治愈率还有待发展。
总结来说，癌症细胞并不是在躲过免疫系统，而是他们有办法控制免疫系统，通过抑制免疫系统而达到其本身的生存的目的
不过还有一类理论在于Cancer stem cell,癌症干细胞。现在大多数疗法的指标是观察用药后的癌症组织是否消失，不过有一类研究表明存在癌症干细胞，这一类细胞如果不被清除，就会重新成长成原位癌，而这类细胞和普通的干细胞差别不是很大同样的量也很少。现在关于这类研究还在发掘能够有效识别癌症干细胞的识别标识从而进行特异性消除。
和癌症干细胞相似的另一类理论是Dormancy cancer cell，这个理论的发源如果没错的话是来自于癌症血管新生的发现者Judah Folkman教授对癌症病情观察，其特点是在原位癌消除后一段时间，患者可能在不同组织发现新的癌组织，这项研究近几年也依存于显微镜技术极大的提升发现有些癌细胞会藏在骨组织等地（原谅我没有引用，太早看的paper了）不易被发现。基本概念是等待适合时机进入循环系统找到新的适合着床的组织进行自我更新，那个时候免疫系统才会更容易发现这些癌细胞。
当然我的研究领域并不在免疫治疗，如有说错，请更加专长的大德指教。

同花顺

首先，免疫系统的能力是有限的[1]。免疫细胞不是无处不在的，血脑屏障、血睾屏障等还会阻挡免疫细胞。在你的某个部位出现癌细胞时未必有免疫细胞经过，也未必有免疫细胞能够到达癌细胞附近。免疫细胞只能检测到表露出的异常达到一定程度的癌细胞，使用的攻击手段也颇为有限，癌细胞未必会在其攻击下受到实质伤害。
其次，癌变其实是细胞层面的自然选择。癌变的细胞是在频繁的、反复的筛选中产生变异的细胞，启动或关闭了基因组里本就有的一些机制来生存。其生存力有很大概率强于周围的细胞。癌细胞会更加频繁地复制错误，产生更多突变，其中大部分突变没有作用，少数会造成癌细胞的生存力下降或更容易被免疫系统识别，另有少数造成癌细胞的生存力增强或更难被免疫系统识别、发生适应。
癌细胞和免疫系统的互动通常有三个阶段：消除、平衡、逃逸。

• 在消除阶段，带有较多的肿瘤特异性抗原或大量的肿瘤相关抗原的癌细胞会被免疫系统识别和消灭，这造成了选择压，将癌细胞复制过程中随机出现的抗原较少或擅长对付T细胞的癌细胞保存下来。
  

1. 癌细胞的许多性状突变能将其特征降到免疫系统可检出的水平以下。例如癌细胞表面的I型MHC分子通常少于正常细胞[2]，负责消灭癌细胞的CD8+细胞毒性T细胞无法识别；同时，癌细胞的I型MHC水平也没有降到零，不会触发自然杀伤细胞的攻击。
2. 癌细胞亦可停止表达CD80、CD86等细胞毒性T细胞协同刺激所必需的分子，或停止表达T细胞与自然杀伤细胞发挥作用所需的APAF1、bax之类凋亡通路分子。
3. 癌细胞还可以表达FasL来诱导T细胞凋亡，表达PD-L1来抑制T细胞，等等。
4. 癌细胞可通过高表达蛋氨酸转运蛋白SLC43A2来夺取周围的蛋氨酸（甲硫氨酸），使T细胞无法获得足够的蛋氨酸来维持功能。

• 在平衡阶段，适应下来的癌细胞不会大量增长，免疫系统也无法识别它们。
  
• 在逃逸阶段，癌细胞造成免疫抑制，开始自由扩增。
  

1. 一些癌细胞可以释放出抑制免疫系统活性的分子，例如转化生长因子-β[3]。
2. 癌细胞产生的集落刺激因子之类可以诱导产生髓源性抑制细胞。
3. 针对肿瘤抗原的免疫应答与针对其它病原体的一样可能出现免疫耐受。

再者，癌细胞启动的古老机制可以利用免疫细胞。

例如癌细胞释放出的细胞因子可吸引免疫系统的巨噬细胞，巨噬细胞会就地合成并释放多种细胞因子和生长因子，促进肿瘤生长、血管生成。
肿瘤中的缺氧条件和巨噬细胞产生的细胞因子共同诱导癌细胞降低抑制转移的蛋白质的合成，促进癌细胞扩散。

那么，问题就变严重了：
在对抗癌细胞的时候，免疫系统所发挥的总体作用真的是有利的吗？
艾滋病患者的免疫系统被HIV狂扁，但他们的癌症发病率是什么样的呢。

• 卡波西氏肉瘤和非霍奇金氏淋巴瘤发病率显著提升，其它癌症的发病率并没有显著提升。
  
• 卡波西氏肉瘤是人类疱疹病毒八型感染引起的。这是受损的免疫系统对付不了病毒所导致的。
  
• 非霍奇金氏淋巴瘤可来自免疫缺陷、自体免疫性疾病、幽门螺杆菌感染、丙型肝炎、肥胖、人类疱疹病毒四型感染……是病毒和免疫系统自身都可能搞出来的病。
  

另有研究[4]证明，来自多个国家的统计数据里89%显示“一个器官患癌症的概率跟这个器官的干细胞分裂次数正相关”。因此，有些学者认为一些癌症是频繁更新细胞的器官的功能缺陷。
癌细胞的特性：

• 抑癌基因、细胞凋亡相关基因、失巢凋亡基因沉默。
  
• 以端粒酶修复端粒。
  
• 减少表面受体来躲避免疫细胞并改变自己的粘性·弹性特征，促进运动、侵袭、定植。
  
• 分泌腐蚀性酶，溶解器官膜来进入血管与淋巴循环。
  
• 在缺氧状态下以糖酵解茁壮成长，并能比普通细胞更好地忍受低pH。
  
• 独立于机体的复制信号，产生自己的有丝分裂信号。
  
• 释放多种分子改变细胞外基质和宿主组织的理化性质，优化自身的生长和生存条件。
  
• 在高速分裂的同时增加遗传不稳定性，来在不断变化的环境中快速适应。
  
• 快速适应的细胞骨架，让有丝分裂能在不正常的核型下运行，包括非整倍体。
  

晚期癌症里的癌细胞通常细胞核严重变形，染色质重组混乱，这些变化足以让一般细胞自灭。但我们可以在一些现存生物身上找到类似的特征，尤其是大把丢弃抑癌基因的粘孢子虫。因此，我也觉得癌症应该视为演化的证据。