蝙蝠的免疫系统有多逆天?

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蝙蝠的免疫系统有多逆天?
原文地址：https://www.zhihu.com/question/368382899

继续前进

蝙蝠，作为唯一会飞的哺乳动物，具有非常特殊的生存能力：它们是大量病毒的宿主，但却毫无症状，这些病毒有埃博拉病毒（Ebola virus）、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）以及SARS-CoV病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus）等【1,2】。
这些RNA病毒具有非常强的致病性，对于人类以及许多其他动物都是非常致命的，当这些病毒在社会中传播时，会带来严重的公共健康问题的经济影响。然而，无论是自然状态下感染，还是在实验中被感染，蝙蝠都不会表现出明显的症状，即使它们体内病毒滴度非常高【3,4】。
蝙蝠身上有许多病毒，那为什么蝙蝠不会死亡？除此之外，根据体型大小推算，蝙蝠还表现出异常的长寿现象，这与生命速率学说（Rate of living theory）严重不符【5,6】。以上这些现象表明，蝙蝠的一些生命特征导致了它们特殊的抗感染以及长寿特质。因此，研究清楚蝙蝠抗感染以及长寿的具体机制具有非常重要的意义，也引起了广泛的关注。
2023年5月11日，来自杜克-新加坡国立大学医学院的王林发教授团队在Cell发表了他们最新的研究成果：Bat ASC2 suppresses inflammasomes and ameliorates inflammatory diseases ，
他们鉴定了蝙蝠体内的一个抑制炎症的关键蛋白ASC2，这个蛋白能够通过抑制炎症小体的作用抑制免疫细胞的炎症反应，这个蛋白在蝙蝠抵抗病毒引发的炎症反应中具有重要作用。



炎症小体是一个由多个蛋白组成的复合物，主要成分是接头蛋白ASC（也叫PYCARD）和效应器caspase-1。炎症小体的组装源于模式识别受体（patter-recognition receptor, PRR）的激活，模式识别受体主要有NLRs（NOD-like receptors）以及ALRs（AIM-like receptors）。激活的NLRs和ALRs会导致胞内ASC聚集形成斑点，然后招募caspase-1，切割并分泌促炎因子IL-1β和IL-18，炎症的产生还会引起细胞发生细胞焦亡。
前期，研究人员发现蝙蝠体内的炎症小体信号通路发生异常，包括ALRs的缺失、NLRP3表达水平的下降以及caspase-1活性和IL-1β分泌的降低。基于此，研究人员聚焦于蝙蝠体内的ASC2蛋白，这个蛋白仅含有PRYIN结构域，但没有CARD结构域，因此不能招募和激活caspase-1。
研究人员首先检测了ASC2在蝙蝠体内的表达水平，发现在13种蝙蝠体内都有ASC2的表达。与人源ASC序列比对证实ASC2缺少CARD结构域，而系统发育分析显示6种蝙蝠ASC2和4种灵长类ASC来源于同一个祖先基因，并不是单独发育形成的。在人体中ASC2基因的表达水平很低，相比ASC，ASC2在蝙蝠体内表达水平更高。
接下来，研究人员在HEK293细胞系中组成性过表达了NLRP3-mCitrine，AIM2-mCitrine以及ASC-mPlum以检测炎症小体的形成。而蝙蝠ASC2的协同过表达既能抑制蝙蝠NLRP3的作用也能抑制人源NLRP3的作用，且抑制了ASC斑点的形成。但是人源ASC2的过表达对于NLRP3的作用以及ASC斑点的形成没有影响。通过免疫荧光，研究人员还观察到蝙蝠ASC2和ASC的共定位，而人源ASC2则没有与ASC形成共定位。以上实验结果表明，蝙蝠ASC2能够有效抑制人源NLRP3和AIM2炎症小体。这个结论在THP-1细胞系中也得到了进一步的验证。
为了进一步检测蝙蝠ASC2的作用，研究人员构建了一种转基因小鼠，先将小鼠体内的ASC2基因清除，然后将蝙蝠ASC2基因重新在小鼠体内表达，这种转基因小鼠可以利用小鼠模型检测蝙蝠ASC2基因的作用。在这个小鼠模型中，研究人员发现，蝙蝠ASC2的表达能够抑制nigericin引起的NLRP3炎症小体活化、ASC斑点形成以及IL-1β的分泌。另外，蝙蝠ASC2的表达对于MSU晶体引起的NLRP3炎症小体活化、poly (dA:dT)引起的AIM2炎症小体活化以及鞭毛蛋白（flagellin）转染引起的NLRC4活化都有抑制作用。
研究人员实施了进一步的体内实验，发现蝙蝠ASC2能够抑制MSU晶体和ASC斑点引起的无菌性腹膜炎，抑制甲型流感病毒（Influenza A virus, IAV）、寨卡病毒、SARS-CoV-2病毒引起的炎症小体活化以及IL-1β分泌。
最后，研究人员研究了ASC2发挥功能的关键结构域和氨基酸位点。通过构建多个结构域融合蛋白以及功能实验检测，研究人员发现蝙蝠ASC2中有4个基因区域是其发挥功能所必需的。接下来，研究人员通过蝙蝠和人源ASC2基因序列比对，在这4个基因区域中找到了26个错配的氨基酸位点。通过单独的点突变，研究人员从这26个氨基酸位点中找到了蝙蝠ASC2发挥功能的4个氨基酸位点，与人源ASC2相比，分别是E10K、R37E、C61Y和G77R。在大部分不同种类的蝙蝠中，这4个氨基酸位点都是高度保守的，仅有一小部分蝙蝠体内含有C61R突变。将人源ASC2序列中这4个氨基酸位点对应的氨基酸突变为蝙蝠中的氨基酸，会导致人源ASC2获得与蝙蝠ASC2相同的功能，说明这4个氨基酸是蝙蝠ASC2发挥功能最主要的原因。



总之，本文通过一系列实验发现蝙蝠体内的ASC2能够抑制炎症小体的活化，并抑制病毒入侵导致的炎症反应，并找到了蝙蝠ASC2发挥作用的分子机制，对于理解蝙蝠的病毒抵抗力和长寿起到了重要的推动作用。
原文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.036


参考文献

1. Olival, K.J., Hosseini, P.R., Zambrana-Torrelio, C., Ross, N., Bogich, T.L., and Daszak, P. (2017). Host and viral traits predict zoonotic spillover from mammals. Nature 546, 646–650.
2. Clayton, B.A., Wang, L.F., and Marsh, G.A. (2013). Henipaviruses: an updated review focusing on the pteropid reservoir and features of transmission. Zoonoses Public Health 60, 69–83.
3. Middleton, D.J., Morrissy, C.J., van der Heide, B.M., Russell, G.M., Braun, M.A., Westbury, H.A., Halpin, K., and Daniels, P.W. (2007). Experimental Nipah virus infection in pteropid bats (Pteropus poliocephalus). J. Comp. Pathol. 136, 266–272.
4. Munster, V.J., Adney, D.R., van Doremalen, N., Brown, V.R., Miazgowicz, .L., Milne-Price, S., Bushmaker, T., Rosenke, R., Scott, D., Hawkinson, A., et al. (2016). Replication and shedding of MERS-CoV in Jamaican fruit bats (Artibeus jamaicensis). Sci. Rep. 6, 21878.
5. Seim, I., Fang, X., Xiong, Z., Lobanov, A.V., Huang, Z., Ma, S., Feng, Y., Turanov, A.A., Zhu, Y., Lenz, T.L., et al. (2013). Genome analysis reveals insights into physiology and longevity of the Brandt’s bat Myotis brandtii. Nat. Commun. 4, 2212.
6. Wilkinson, G.S., and South, J.M. (2002). Life history, ecology and longevity in bats. Aging Cell 1, 124–131.

清风寡欲

蝙蝠这个家伙已经在地球上进化了80000000(8000万年)年了，而人类在地球上生活也才两三百万年，面对蝙蝠，我们连它的小小小老弟都算不上。那么蝙蝠在这八千万年中不断进化成了什么样子了呢？

下面来看下这篇2019年发表在Viruses期刊上的review：



文中提到：蝙蝠作为唯一一个进化出飞行能力的哺乳动物，其机体也必然进化出了适应飞行的一套系统。

飞行对蝙蝠来说是很耗体能的一件事情，飞行会导致其体内产生大量氧自由基，氧自由基的积累会损伤DNA，造成免疫应答，对机体不利。由于免疫应答也是很耗能的事情，为了保存体能，蝙蝠因此进化出了抑制免疫应答的机制。

蝙蝠作为多种病毒的宿主，当病毒入侵机体时，它进化出的宽容的免疫应答系统(tolerant immune system)就派上用场了，主要体现在cGAS-STING-IRF3通路的减弱，并最终导致干扰素分泌减少，抑制炎症反应。这样宽容的免疫环境下，各种病毒就可以愉快的大量复制了（具体示意图如下）。



Viruses 2019, 11, 192; doi:10.3390/v11020192

其实我到不觉得蝙蝠有多逆天，我就是觉得大自然这个造物主太666了。
敬畏自然呐！

清风寡欲

我歪个楼，蝙蝠并不是无敌的，蝙蝠也会得病，甚至有些种群的蝙蝠可能因为疾病而灭种。
从2006年开始，北美地区的蝙蝠就饱受一种叫做白鼻综合征 的真菌感染疾病的威胁。



得了白鼻综合征的蝙蝠

白鼻综合征，是一种动物疾病，主要感染穴居的蝙蝠，大面积爆发于美国各州，蔓延至北美地区。

科学家认为，这是北美有史以来最惨重的野生动物衰退事件。如果不及时阻止，蝙蝠还将继续成群地消失，不到十年之内整个种群就将完全灭绝。
在2015年的时候，有数据统计，白鼻综合征已经累计造成了超过500万只蝙蝠的死亡。
这种疾病最初被发现是在2007年的纽约州。后来，从那里扩散到了美国的其他州，再后来，又扩散到了加拿大。在美国的16个州和加拿大的4个省都发现了被感染的蝙蝠。目前，尽管科学家们已经了解到了许多关于这种疾病的信息，但是，还有许多是科学家所未知的谜。
“白鼻综合征”这一名字的来源，是因为蝙蝠患这种病后的明显特征就是在鼻口部和其他身体部分出现白色真菌。
研究人员尚未发现在病蝙蝠身上有任何其他感染源。因此，目前大多数科学家都同意“真菌可能是白鼻综合征的真凶”的观点。这种真菌是以前人类所未知的，研究人员已经将其命名为Geomyces destructans，它有点类似冬虫夏草中的菌类。
真菌感染一般情况下并不致命，人类最常见的真菌感染疾病估计就是脚气了，真菌感染后一般都会只是痒和局部的溃烂。
出现在蝙蝠身上的真菌感染为什么会致命呢？
研究人员经过观察发现所有的死亡的蝙蝠都骨瘦如柴，营养不良，而且大部分的蝙蝠都是在冬眠季节死亡。
通常，冬眠的蝙蝠1个月仅仅苏醒一两次，而被白色真菌感染的蝙蝠每隔4—5天就会苏醒一次，频繁的苏醒会大量的消耗蝙蝠的能量，很多的蝙蝠在冬眠季节没能储备足够的脂肪能量，又被疾病困扰频繁消耗能量，在冬眠的过程中就会饿死。
而那些即便是那些勉强挺过了冬天的蝙蝠翅膀上也是伤痕累累，失去行动能力，不能有效地找到食物。在冬眠季节过后也会陆续的死亡。



冬眠期间死亡的蝙蝠



那么，是什么原因让蝙蝠经常醒来呢？
一些科学家曾提出过一种挠痒的假设​‍‌‍​‍‌‍‌‍​‍​‍‌‍​‍‌‍​‍​‍‌‍​‍‌​‍​‍​‍‌‍​‍​‍​‍‌‍‌‍‌‍‌‍​‍‌‍​‍​​‍​‍​‍​‍​‍​‍​‍‌‍​‍‌‍​‍‌‍‌‍‌‍​。这是从患脚气的人脚痒痒时，拼命抓挠脚趾头的情景想象出来的。因为白鼻征也是一种真菌感染，所以，在真菌侵入它们的皮肤时，蝙蝠也会感觉到痒。这种不舒适的感觉会让蝙蝠从冬眠的长梦中醒来。
再者，蝙蝠皮肤的功能之一就是防止脱水。对健康的蝙蝠而言，翼膜（严格地说，应该是蹼翼）可以帮助保持其体内水的平衡。而患病的蝙蝠由于被真菌破坏了翅膀，在翼膜上形成许多小孔和伤病组织。


这样，这些受伤的翼膜使蝙蝠失去大量水分。也有科学家认为，蝙蝠醒来可能是为了找水喝，避免脱水症的出现。
有六种蝙蝠受到白鼻综合征的折磨，受害最深的是小褐蝠，北美最普通的一个品种。蝙蝠的死亡数量很难计算，但对马萨诸塞、纽约、佛蒙特20多个蝙蝠过冬地点的监控发现，它们的数目从48626只下降到2695只——平均减少94.5%。
雌蝙蝠每年只生育一次，每次只生一个或一对。这些蝙蝠大量死去，很难再恢复到以前的数量。
蝙蝠并不是无敌的，他们也很难！

检验医师

暂且不谈蝙蝠怎么强，谈谈自然选择
假如现在的冠状病毒感染了全人类
之后其中的幸存者全部感染了SARS
之后其中的幸存者全部感染了埃博拉
之后把能玩的病毒全玩一遍，病毒的变种也染着玩，终归有人会活下来，最后活下来的一批人免疫系统必然是无敌的
然而蝙蝠已经和无数病毒这么搞了5000万年了，所以你眼中这不起眼的玩意实际上是的无数次自然选择后剩下的免疫怪物

清风寡欲

不知道大家有木有过这样的感受，只要我们剧烈运动一会儿之后，体温就会快速上升，而过热会让我们想尽一切办法使体温恢复正常（出汗、饮水、喘气、增加散热面积等等，甚至脑子里只想赶紧凉快一下，其他啥的先靠边）。其实不光是我们，哺乳动物剧烈运动或代谢加速之后，都不得不面对过热的问题。（心脏负荷增加，需氧量增加等）

But，我们竭力避免的长时间过热可能是蝙蝠“百毒不侵”的重要原因之一。

首先，同为哺乳动物的蝙蝠能一直维持高代谢率高体温

而人只能短暂提高体温（如发烧，且发烧时间一长或温度过高的话，个体就死逑了）。另外，蝙蝠体温的高是40摄氏度的高甚至更高。（唯一具备飞行能力的哺乳类动物，飞行消耗大量能量对代谢提出了很高的要求，导致蝙蝠的体温必然维持在高位）
第二，蝙蝠具有其他物种难以企及的DNA自我修复能力

蝙蝠细胞内异常高效的修复机制和修复系统内高效准确的各种酶、聚合体，有很高的科学研究价值。这里需要提到一条生物学规律：就恒温动物而言，体型越大寿命越长、心跳越慢，但蝙蝠是个例外其寿命可达30年，体型相似的啮齿类动物寿命只有2-3年。蝙蝠飞行时的心率可达到1000次/分钟甚至更高，就如同一位答主所言，丫是活脱脱一涡轮增压发动机，厉害的不行。
其次，蝙蝠免疫系统可压制烈性病毒

注意是压制而不是消灭，其免疫系统可能把病毒的复制控制在极低的水平，与病毒“共存”下来。这也让蝙蝠成为了名副其实的高致病性病毒活体储存库，蝙蝠体内可能还存在尚未发现的烈性病毒
让人类谈之色变的马尔堡病毒、埃博拉病毒、SARS病毒、狂犬病病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒......均在蝙蝠体内有发现，却无法像在人体中一样兴风作浪
最后偏个题：蝙蝠在野外活动，有一些野生动物会不小心被感染，所以吃野味存在极大的健康风险。其实适合人类吃的，老祖宗早就帮咱们驯化好了，非作死去接触野生动物，唉

引用一张图片，侵删


那么为什么这些病毒会感染人类？有人贪嘴啊，催生的产业链会使得一部分人在接触野生动物时面临无防护暴露在未知病毒感染范围内的危险。蝙蝠等野生动物基本上见人就躲。
况且说到吃，野生动物不适合作食材好吗？大家特别针对的蝙蝠栖息在人迹罕至、昏暗的山洞中；而野生动物是尽量避免和人接触（其实未阉割的动物的肉有强烈膻味，你确定能忍？）
就比如蝙蝠会飞，野生动物要么在深山老林，要么昼伏夜出，要么远离人类。井水不犯河水多好，古人想毫发无伤地接触野生动物都难、不幸接触野生动物染上怪病的也基本上悄悄地死了，哪来的机会四处蹦跶？


现在有些哈皮（猎奇、炫富、还是心理问题）千方百计要搞人家野生动物上餐桌，咋这么讨厌呢？
一些人炒作食用野生动物壮阳这么多年，也该补补脑了



吃野味满足口腹之欲后，出问题了怪罪于野生动物？Emmm……


我国明面上暗地里的野生动物交易屡禁不止，这其中涉及很多利益关系，没有调查不敢轻易发言


人类是一个具有强烈自我毁灭倾向的物种，流浪地球中的莫斯说想让人类保持理性很难，真的很难
号外，澳大利亚这是一波未平 一波又起，一直没能控制的火灾，导致了严重的后果





好消息，澳洲大火灭啦
2月13日更
今日疫情形势依然严峻，大家注意防护哈
破1K了！？谢谢大家厚爱，非常感谢

疫情严峻，可能不能及时回复评论以及更新，因为我

要去劝返点值班啦

2月26日更，劝返点没有了，疫情仍在继续