MRD检测阳性后续治疗方案有哪些？

心中u你

2020.12月结肠手术切除后，确诊右半结肠中分化腺癌，3-6个月按时复查，复查均没有异常。2022.6月在金域MRD检测，结果阳性。

原文地址：https://www.zhihu.com/question/536249820

同花顺

FoundationOne CDx是首个获得FDA批准的用于实体瘤患者组织样本的广谱伴随诊断产品，大Panel的“鼻祖”。
FoundationOne CDX覆盖了309个癌症相关基因的所有外显子、1个启动子区域、1个非编码RNA(ncRNA)，以及34个常见基因融合所在的内含子区域，其中21个还包括外显子区域，另外还有3500多个分布于基因组各处的SNP位点。





汇总去重之后，该Panel共检测324个基因的相关指标，覆盖基因组范围1.8M左右，但是编码CDS区只有0.8M左右（793kb，用于TMB计算），可看到检测融合的内含子区域占了一半多。
该Panel能同时检测突变，CNV，MSI和TMB。
探针设计：
每个探针长度为120bp，使用叠瓦式策略进行设计，外显子区域探针之间有60bp重叠，内含子区域（需去除重复区域）探针之间有20bp重叠。
每个靶向区域需至少设计3个探针。SNP位点只设计一个探针。




前面说到WES+定制化Panel的策略是现在MRD的主流，Natera的产品Signatera是此路线的标杆产品（MRD标杆：Natera的Signatera解析）。
对Signatera解析的最后一段中，我对大Panel+定制化Panel的路线持怀疑态度，主要是因为Signatera的定制化突变位点达到了16个，另外现在国内好多同路线产品都在“卷”定制突变的个数，动辄50多个。
WES覆盖了人体2w多个基因的全部外显子，大小一般30~70M+（是滴。。WES Panel也有很多不同版本。），突变数目完全够用。
但大Panel一般只覆盖300-1000+基因的外显子，大小1-3M左右，只有WES的几十分之一，成本大幅降低。
但是如果第二步定制Panel还需靶向如此多突变的话，会有好多TMB很低的样本突变数目达不到要求，这时只能减少定制突变的数目，而定制突变数目的减少又会引起敏感性的降低。   
那么就研究一下Foundation Medicine和Natera强强联合的产品--FoundationOne Tracker，是如何做的：


FoundationOne Tracker就是将第一步对组织测序的WES改为了上面介绍的大Panel--FoundationOne CDX。
后续定制突变的筛选策略和定制突变Panel的实验及生信流程和Signatera完全一致。
相比WES 100-500ng的DNA投入量，大Panel DNA建库投入量50-100ng，少了很多。

目标测序深度为500x，95%的外显子深度大于100x，虽然目标测序深度是WES的5倍，但毕竟只有1.8M，只有不到Signatera WES的1/36, 另外还不需要配对分析。
目标测序数据量预估只有1.8G左右（按照50%的靶向率估算），而Signatera的目标测序数据量组织+配对白细胞达到22.5G，大Panel的组织测序数据量只有Signatera的不到1/10。
生信处理流程：
使用bwa比对到参考基因组，然后使用picard和samtools去除重复的reads，再使用GATK进行比对优化，最后使用贝叶斯方法的方法进行突变Calling。
最后call出的突变：普通突变的突变频率在5%以上，热点SNV突变的突变频率在1%以上，热点Indel突变的突变频率在3%以上。
因为没有使用配对白细胞，FoundationOne使用了下面一套流程进行胚系Germline突变的过滤：
先使用dbSNP和ExAC人群频率数据库过滤胚系突变，过滤不掉的胚系突变再使用SGZ（somatic-germline/zygosity）算法进行过滤。
SGZ算法是一个逻辑回归模型，基于观察到的基因突变频率（AF）与推断的预期胚系突变频率之间的差异进行建模，每个突变会得到一个“somatic probability score”，即体细胞突变概率值。概率值高的突变才会被认为是体细胞突变。
体细胞突变找好了，下面最关键的就是定制Panel的突变个数，突变数目足够的就直接选16个突变进行定制，不够的就只能少选一些，突变实在很少的样本（少于2个）就直接不能进行定制了。
下图展示的是FoundationOne Tracker在非小细胞肺癌中定制突变的数目：



其中TMB大于10的样本（至少有8个体细胞突变）中还是有不少能够满足16个突变数的，最后定制的突变个数中位数为13个，但也有一些样本只选择了3-4个突变，看来不是所有的突变能够进行监控，当然也可能是引物难以设计等原因。
TMB小于10的样本中，只有少数几个能达到16个突变数目的目标，定制突变个数中位数是7个，有些甚至只有2个。
至于有多少个样本达不到要求 (少于2个突变)，根据文章中展示的数据，在非小细胞肺癌中比例是8%左右（19/253）。   
不过即使有些样本定制突变数目很少，但是阳性的判定规则没有变，还是必须两个突变阳性，样本才阳性。
FoundationOne Tracker已经被美国医保覆盖监控所有实体瘤患者对免疫检查点抑制剂的反应：


但是可能最有吸引力的是对2019年8月20以后进行过FoundationOne CDX检测的患者不需要进行额外的组织测序了，尤其是TMB高的患者，可以直接进行定制Panel的血液检测。
毕竟已被获批很多年，积累的样本数目肯定很多了。
有钱还是上WES+定制化Panel吧， 万一突变很少，TMB很低。。毕竟大Panel也不便宜。。

参考资料：
Kansara M, Bhardwaj N, Thavaneswaran S, et al. Early circulating tumor DNA dynamics as a pan‐tumor biomarker for long‐term clinical outcome in patients treated with durvalumab and tremelimumab[J]. Molecular Oncology, 2023, 17(2): 298-311.   
Pellini B, Madison R W, Childress M A, et al. Circulating tumor DNA monitoring on chemo-immunotherapy for risk stratification in advanced non–small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(22): 4596-4605.
另外还有FoundationOne CDX的技术文档，三个参考资料打包文件可关注“玩转ATGC”微信公众号，后台发送“FoundationOne”获取。

卡卡

MRD，全称叫molecular residual disease，就是说通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来评估体内的肿瘤残余状态的一个技术。
MRD技术的核心价值，有两个方面，包括单次监测和持续监测两个场景。
其一，单次监测，也叫landmark test，就是通过检测术后MRD状态反应体内肿瘤残余情况，主要意义在于预测术后辅助治疗的有效性。
因为现有证据表明，早期肺癌术后MRD阴性患者，无需辅助治疗。

数据来自前瞻性非干预性临床研究。

其二，持续检测，也叫longitudinal test，就是通过持续的MRD监测，提前预判复发状态，筛选潜在治愈患者。
在持续监测中，出现MRD阳性的患者，有89.1%的患者最终会出现复发，而这个MRD转阳的时间会早于复发时间（一般提前3-6个月，因此会给临床处理提供充足的窗口时间）；
在持续监测中，保持长期MRD阴性（3年），有96.8%的患者会达到治愈状态。




当然，它也有一系列问题，比如精准度不够稳定、平台间尚无统一标准、血液测的ctDNA不能反应颅内情况等，但良好的应用场景、充沛的循证医学证据以及坚实的理论基础，依然让它在短短2年内迅速成长为一个在临床中广泛开展的前沿技术，为广大肺癌患者带来更好的治愈希望。

但是，这个技术很贵，动辄2w+。
这个钱到底值不值得花？什么样的患者可以不用做这个检查？
今天，郑医生想从自己理解角度跟大家聊一聊这个话题，毕竟钱要省，但是科学更重要。
治愈患者，不用做
首先，手术结束确定治愈的患者，不用做MRD。

因为MRD的价值在指导辅助治疗和预测复发，简单来说，就是发现风险、处理风险。
那么，如果一个早癌本就不会复发，那就不需要做这样的检查，这样的患者，有以下几类：
第一类：100%治愈，不会复发。
病理证实原位腺癌/微小浸润性腺癌，此类患者100%治愈不会复发，所以不用做MRD。
第二类：基本治愈，极少复发。

此类患者主要包括：病理未见高危因素的高分化腺癌、影像学表现为纯磨玻璃或磨玻璃为主型的浸润性腺癌、影像学纵隔窗未见实性成分的混杂磨玻璃肺腺癌。
低危患者，要做就长期做
最明确的低危患者，就是磨玻璃肺腺癌。
这个群体，是不需要做术后辅助治疗的，长期随访的复发风险也很低。

因此，这个群体如果要做MRD，就不要做单次的MRD，而要选择长期的MRD随访。

可能有人会说，郑医生，磨玻璃肺腺癌难道就不会MRD阳性吗？
可能性极低，而且即便磨玻璃肺腺癌术后检出MRD阳性，我也宁愿相信是平台的误差，而不会基于这个检查结果就冒冒然给患者上辅助治疗。
因为在缺乏前瞻性随机对照临床研究的证据前提下，MRD改变辅助治疗方案的意义，更多是一种提供辅助信息的角色，而不是一锤定音。
简单来说就是，针对现有证据考虑复发风险比较高、但是指南又没有明确推荐意见的有争议群体，加一个MRD监测，来协助辅助治疗决策的判定。
多磨患者，想清楚再做
多发磨玻璃，尤其是肺上存在超过6mm的潜在恶性结节（多为磨玻璃），此类结节也存在一定的可能性向血液中释放ctDNA，而后者则可能会直接干扰平台对结果的判读。
这就很尴尬了，我们切了一个主病灶，结果残余的病灶仍然在持续释放ctDNA，而平台本身却不能识别这个ctDNA来自哪个病灶，最终被误判为阳性。
可能有人会问，郑医生，你凭什么下这样的结论？
或许在之前只是猜想，但是最近我连续接诊了两个早期磨玻璃肺癌术后MRD阳性的患者，中间的莫名联系却不得不让我警惕这个可能性的发生：

No.1 高分化磨玻璃肺腺癌，术后MRD阳性
这是一个63岁女性患者，右上肺磨玻璃肺腺癌，术中冰冻微浸润，术后病理高分化肺腺癌，术后3周复查MRD阳性。
后面联系我，我建议她复测一次，果然转阴。




No.2 高分化磨玻璃肺腺癌，术后MRD阳性
这是一个33岁女性，2022.3 右肺多发磨玻璃，手术做了3个腺癌，一个原位、一个微浸润、一个中分化浸润腺癌（含10%贴壁），2022.4 查MRD阳性，后续未复测MRD，也未接受额外治疗，截止目前未见复发证据。





这两名患者，都同时携带了双肺多发磨玻璃结节（至少有1枚>6mm），且均考虑潜在恶性可能。

在和平台乃至专家交流过程中，也同时提到了不排除残余肺结节的微量释放导致的偏差。






写在最后




MRD，是一个非常有临床应用前景的技术。

诸多前瞻性循证医学证据都充分的肯定了它的应用价值，但是动辄2w+的检测价格，让其必定无法平民化推广。
那么，哪部分患者可以豁免这个检查呢？
首先，治愈的不用做，因为做了也白做；

其次，低危的要做就长期做，因为单次没有意义；
再者，多磨的想清楚再做，因为残余结节也可能释放ctDNA进而干扰结果判读。
最后，让我们科学地守护自己的钱袋子，因为守好钱袋子，就是守好命根子。

长长的路

近年来热点话题“MRD”随着围手术期辅助靶向和辅助免疫的应用变得尤为热烈，随之而来“液体活检”在肺癌早期的应用成为很多临床科研工作者的研究方向。2022年12月14日北京大学人民医院胸外科专家在BMC Medicine 杂志上发表了“Potential clinical utility of liquid biopsy  in early-stage non-small cell lung cancer”的文章，该文章对液体活检在早期肺癌的诊断评估和预后价值方面进行meta分析和系统评价。这篇文章让大家更全面的认识到，除我们熟悉的ctDNA、MRD外，其他液体活检方面的探索。

• 背景：
  

近年来，液体活检以其无创性、易获得、可重复、对肿瘤整体状态的良好反映以及实时监测等优点，得到了广泛的研究，并在肺癌的早期诊断、预测和疾病监测方面显示出了很好的效果。循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、甲基化标记和microRNAs是最常见的检测生物标志物。液体活检在晚期NSCLC和转移性疾病中的临床应用已逐渐确立。随着分子生物学检测技术和平台的发展，结合多元分析方法和机器学习模型，液体活检检测在早期NSCLC的诊断、预后和预测生物标志物方面的临床表现在过去几十年中得到了进一步研究。本文进行了系统回顾和荟萃分析，以讨论液体活检在早期NSCLC治疗中的优势和目前的局限性，涉及常见的生物标志物、CTC、ctDNA、甲基化特征和microRNAs。还将探讨液体活检在早期NSCLC诊断、预后和治疗反应或复发的临床监测中的潜在临床应用。

• 方法：
  

进行荟萃分析和系统回顾以评估液体活检对早期NSCLC的诊断和预后价值，包括常见生物标志物、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA（ctDNA）、甲基化特征和microRNA。灵敏度、特异性和曲线下面积（AUC）用于评估诊断价值; 从无复发生存（RFS）和总生存（OS）图中提取95%置信区间（CI）的风险比（HR）用于预后分析。此外，还进一步研究了潜在的预测值和治疗反应评估。
检索：在Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE数据库、http://ClinicalTrials.gov和参考列表中搜索自网站成立至2022年5月17日符合条件的研究
关键词：(“Lung Neoplasm”) AND (“Liquid Biopsy” OR  “Circulating Tumor Cell” OR “Circulating Tumor DNA”  OR “DNA Methylation” OR “Circulating Tumor RNA”)  
入组标准：评估早期NSCLC液体活检的诊断和预后价值的研究，涉及常见生物标志物、CTC、ctDNA、甲基化特征和microRNA；足够的数据可获得用于诊断评估的诊断2×2表；获得充分的生存数据HR，在术前、术后和化疗后时间点，以便进行预后分析；和基于重叠患者的最新或完成的研究。
排除标准：没有任何相关数据进行分析的研究；IV期或晚期NSCLC；所涉及的样本量小于10；非英文发表的论文；以及评论、社论、报告、评论、信件和实验。

• 结果：
  

1.文献筛选和研究特征
共包含53篇文章，34篇文章进行诊断评估，21篇进行预后分析。（文件附件包含研究特征）
2.偏倚评估
用Deeks’funnel plot评估在诊断评估的研究中没有显著的发表偏倚；
用Egger’s test评估文章在预后分析的研究中没有显著的发表偏倚；
3.诊断评估
在诊断分析中，纳入了2917名健康对照和3015名早期NSCLC患者，其中1537名患者为I期。生物标志物包括CTC(6项研究中885名）、ctDNA(7项研究1001名）、DNA(11项研究1888名）、microRNA（7篇文章1079名）。早期NSCLC的不同常见生物标志物的估计诊断值，AUC为0.84至0.87（图1A）。


不同生物标志物之间诊断值的比较显示没有显著差异，ROC-AUC相似，95%置信椭圆重叠。但当仅纳入I期时，计算出较低的AUC。


4.cfDNA浓度分析
对941例早期NSCLC患者的8个队列进行了重新分析。相关因素包括TNM分期（I、II和III）、T分期（T1、T2、T3和T4）、N分期（N0、N1和N2）、年龄（≥65 vs.＜65）、性别、吸烟状况和组织病理学。所有I–III期NSCLC患者的术前血浆样本的cfDNA浓度中值为8.64 ng/ml。对于TNM分期，I期的cfDNA浓度中值为7.58 ng/ml，显著低于II期（9.86 ng/ml，p<0.001）和III期（10.03 ng/ml，p<0.0001）的浓度中值。II和III阶段的浓度中值之间没有显著差异（p=0.22）。T1期的cfDNA浓度中值为1.09 ng/ml，显著低于更高T期的中值浓度。同样，N0期的cfDNA浓度中值（1.70 ng/ml）明显低于N1和N2期。老年患者的cfDNA浓度明显高于年轻患者（≥65 vs.<65，9.03 ng/ml vs.6.99 ng/ml，p<0.000001）。吸烟也与显著较高的cfDNA浓度相关（吸烟vs.不吸烟，10.64 ng/ml vs.7.52 ng/ml，p<0.00001）。性别之间未发现显著差异（女性vs.男性，7.83 ng/ml vs 7.90 ng/ml，p=0.98）。对于不同的组织病理学，结果表明，肺腺癌（LUAD）与显著低于肺鳞状细胞癌（LUSC）的cfDNA浓度相关（LUAD vs.LUSC，9.03 ng/ml vs.10.78 ng/ml，p=0.014）。




5.预后评估
为了评估早期NSCLC液体活检的预后价值，纳入了21项符合条件的研究，共有2143名患者。大多数研究涉及ctDNA生物标志物，只有一项相关研究关注DNA甲基化，2项涉及CTC，1项涉及microRNA。按术前、术后和化疗后进行分组分析，而MRD检测的预后分析基于术后时间点的生存数据。森林图显示，根治性治疗后的MRD检测是疾病复发的有力预测因子（RFS，HR 4.95），且有更短的OS（HR，3.93）。同样，术前血液样本中的生物标志物阳性也与RFS（HR 3.00）和OS（HR 3.65）显著降低相关。在化疗后，RFS（HR 4.51）和OS（HR 4.41）有同样的趋势。



A: RFS; B: OS

6.提前时间分析
下图显示了生物标志物检测在影像学进展之前的提前时间总结。9项研究均涉及ctDNA检测，共有148名患者出现疾病进展。通过下一代测序（NGS）方法检测分子复发，通过深度测序（CAPP Seq）、循环单分子扩增和重测序技术（cSMART）和多重聚合酶链式反应NGS（mPCR NGS）平台进行癌症个性化提供。报告的提前期为0至795天。总之，研究发现平均提前时间为179±74天。


7.预测评估
MRD检测指导肺癌切除术后辅助治疗的预测价值分析的详细数据如图A所示。6个符合条件研究基于ctDNA的MRD辅助治疗预测值。在这一系列研究中，发现辅助治疗对可检测到MRD的患者具有生存获益，而辅助治疗不能提高无法检测到的MRD患者的生存率。此外，森林图显示，应用辅助治疗显著提高了基于ctDNA的MRD+患者的长期生存率（RFS，HR，0.27；95%CI，0.17–0.44；p<0.001），而MRD−患者的情况则相反（RFS、HR，1.51；95%CI：0.81–2.79；p=0.019）（图B）。




8.治疗应答评估
有3项研究符合新辅助治疗的病理应答和ctDNA应答之间的相关性分析。具有ctDNA应答（33%~86%）的患者中，具有MPR或pCR的患者比例高于没有ctDNA应答的患者（0~17%）（图C）。进一步的Fisher精确检验表明，病理应答和ctDNA应答之间存在强烈的相关性（p<0.00001）。此外，新辅助治疗后，pCR（HR，0.41，95%CI，0.21-0.83，p<0.05）和ctDNA清除率（HR，0.16，95%CI，0.07-0.37，p<0.001）患者的长期生存率均显著提高（图D）。

• 讨论
  

    这项研究是一项全面的系统综述和荟萃分析，旨在评估液体活检的临床效用，重点是早期NSCLC，涉及常见的生物标志物、CTC、ctDNA、甲基化特征和microRNA。目前的研究表明，液体活检可以可靠地促进早期NSCLC的更精确和更有效的管理。
   早期发现肺癌对于降低其死亡率和发病率至关重要。近几十年来，许多研究探索不同生物标志物的筛选和诊断价值，包括ctDNA、CTC、DNA甲基化和microRNA。我们的分析表明，这些常见的生物标志物可以为早期NSCLC提供类似的诊断准确性，AUC的有效性范围为0.84至0.87。随着平台和技术的发展，ctDNA分析为早期肿瘤的无创检测提供了一种实用的方法。此外，cfDNA片段组学的分析被新强调为准确筛查、早期检测和监测人类癌症的新方法和模式。异常DNA甲基化存在病程早期出现、肿瘤特异性、生物学稳定性和体液可及性等优点，其结合机器学习为克服血浆样本中ctDNA丰度低的挑战提供了机会。血液中的CTC可作为有效的筛查和诊断标志物，以区分肺部恶性小结节和良性病变。循环microRNA的表达在区分肺癌患者和健康对照组方面具有很好的准确性，可作为未来筛查的补充。最近，结合临床特征和多种生物标志物的综合多分析模型更好的实现了预测敏感性和特异性的平衡。应考虑将ctDNA检测与甲基化、外泌体、循环微小RNA、循环肿瘤细胞、代谢组学和分子成像方法相结合的多组学分析，以提高效率，并为临床应用提供更多实用价值。
在这项研究中，I期NSCLC的诊断准确率较低。血浆中cfDNA分子的低浓度引入了检测早期肿瘤的生物学限制。与之前的研究类似，我们的分析汇总了早期NSCLC的cfDNA浓度中值为8.64 ng/ml，并表明TNM I期、T1期、N0期、腺癌、年轻人和不吸烟与cfDNA浓度显著降低相关。有限的肿瘤负荷数据突出了ctDNA分析的物理局限性，特别是对于T1a-c期NSCLC患者的早期检测。此外，在衰老过程中，未确定潜能的克隆造血（CHIP）是影响ctDNA检测的常见混杂因素。可能需要对白细胞DNA和cfDNA进行深度测序，以识别和筛选CHIP相关突变，以降低ctDNA检测的假阳性率。
      随着新技术和平台的发展，早期NSCLC的MRD评估和术后疾病监测的可行性和有效性逐渐被研究。现在人们普遍认识到，在根治性治疗后，ctDNA和MRD检测阳性的患者比MRD检测不到的患者预后更差。此外，ctDNA MRD分析在影像学进展前以179±74天的平均提前时间对疾病复发进行早期检测，有望可靠地促进更有效的干预，从而提高早期治疗策略决策的机会，并以最低的肿瘤负担治疗患者。尽管包括CTC、DNA甲基化和microRNA在内的其他生物标志物也显示出有前景的预后价值，但在治疗后监测期间，仍缺乏关于其MRD检测的临床队列。
      下表给出了四种不同MRD检测模式的总结。对于试验设计，初诊肿瘤panel涉及对肺癌中常见突变的几个基因进行测序，因此不需要个体化的肿瘤信息。新的CAPP Seq策略开发并实现了ctDNA分析的增强，在超低检测极限下具有超灵敏的检测效率。相应地，基于肿瘤组织和肿瘤邻近正常组织的全外显子组/基因组测序设计了tumor-informed测定。个体化panel利用准确跟踪每个患者的大量突变，提高ctDNA检测的灵敏度。然而，该方法更昂贵，并且在检测新耐药/致癌改变方面存在局限性。新的MRDetect模型表明，通过全基因组突变整合增加靶向突变的广度或数量，可以有效地克服cfDNA负荷中度测序深度的限制。老实说，DNA甲基化分析被证明在癌症检测和筛查中提供了有前景的疗效，但在早期肺癌治疗后监测期间，仍缺乏关于其MRD检测的大规模的临床验证。目前正在进行的前瞻性研究旨在探索基于肿瘤信息甲基化的MRD检测和术后癌症监测的可行性，对此充满期待。


       越来越多的证据表明，基于ctDNA的MRD检测可以为手术切除和辅助治疗后的早期NSCLC提供良好的预后价值。然而，MRD检测对辅助治疗指导的预测价值的证据仍然缺乏。我们的结果表明，辅助疗法的应用显著提高了基于ctDNA的MRD+患者的长期生存率，而辅助疗法不能提高MRD+病人的生存率。这些结果清楚地表明，纵向MRD监测可为个体化患者护理和辅助治疗提供临床实用性，并可有效避免低风险患者的过度治疗。然而，由于样本量小且缺乏前瞻性干预研究设计，因此应对证据进行谨慎解释。为了确认MRD的预测值，有必要进行随机对照试验。MERMAID-1试验正在进行中，以评估术后MRD+ II–III期NSCLC患者中辅助<span class="nolink">度伐利尤单抗联合化疗的有效性。同时，正在进行的MERMAID-2试验旨在评估<span class="nolink">度伐利尤单抗辅助治疗II–III期NSCLC患者的有效性和安全性，这些患者在根治性治疗后的监测期内成为MRD+。这些相关试验的结果备受期待，迫切需要高级别的证据。


      最近，ctDNA在预测新辅助治疗的反应和评估NSCLC预后方面的临床应用逐渐被探索。NADIM试验首次报告了新辅助化免治疗后ctDNA水平与可手术NSCLC生存结局之间的显著关联，3年OS结果支持这样的结论，并显示ctDNA在预测生存率方面优于放射学评估，这突出了ctDNA作为新辅助治疗的早期替代终点的适用性。同样，CheckMate 816显示ctDNA清除与病理反应相关，ctDNA清除患者的EFS比无ctDNA清除的患者更长，这表明新辅助治疗期间的清除可能是有利结果的早期预测因素。相应地，我们的研究发现了病理反应与ctDNA清除之间的强烈相关性，并且在新辅助治疗后，pCR和ctDNA清除患者的长期生存率都显著提高。结果揭示了ctDNA状态和动态分析的实用性，并为评估接受新辅助治疗的可切除NSCLC患者的治疗结果反应提供了一个里程碑式的方法。我们需要更多关于治疗的证据和数据评估ctDNA在肺癌疾病监测中的治疗应答情况。

• 局限性
  

本研究的几个局限性。首先，液体生物标志物的类型、检测技术和平台以及缺乏标准化的ctDNA检测手册，都导致了纳入研究的巨大异质性。第二，我们的分析中有10名晚期患者，但其影响可能微不足道。此外，即使我们已经完成了对文献的全面和系统的搜索，出版偏见仍然不可避免。最后，一些研究没有报告组织学和放射学的详细信息，因此进一步的分析是有限的。

• 结论
  

总之，我们的研究表明，液体活检可以可靠地促进早期NSCLC的更精确和有效的管理，涉及通常检测到的生物标志物、CTC、ctDNA、甲基化特征和microRNA。提前期分析表明，ctDNA检测监测可以为疾病监测期间的早期干预提供机会。仍然需要改进液体活检技术、检测方法和平台，并且需要更高质量的追踪，以便在常规临床应用之前提供更严格的证据。
<hr/>读后感：
1.对于液体活检，既往专家们讨论更多的是ctDNA, 但在文中大家看到，还有其他的生物标志物，如microRNA、CTC等，所以对于液体活检我们不应局限在ctDNA这个维度；
2.对于该文章的研究结果其实大家有预期会是这样的结果，但是需要注意的是局限性中提到的液体活检本身的异质性和文章发表偏见，从这样的结果到运用临床还需要前瞻性研究的验证，也就是需要科学研究向临床研究的转化；
3.关于MRD，在辅助治疗中II-III期患者的治疗争议其实不是很大，更多是对I期患者的治疗争议，而如该文所示I期患者的诊断率准确率低，cfDNA浓度低，因此个人认为MRD在I期患者应用价值更大，而目前的技术尚不能支撑其在I期的使用，因此技术的提升和准确性的验证成为关键问题。
4.液体活检有优势，但大家要客观看待，毕竟技术层面还有很多未解决问题。

继续前进

同样也是右半结肠，2020年9月手术，分期t3n1bm0, 中分化，看了你的提问，我也想去检测，请问标本是血液吗？费用大概是多少呢？谢谢

同花顺

建议先定期复查，因为mrd并非百分百准确，各家公司的结果可信度也有差异。按照原则，没有确定复发转移，不建议抗肿瘤治疗。
我以后有时间写一下MRD。