前沿 | 液态活检伴随诊断新路径？AiGene公司通过对ctDNA进行检测，来对治疗反应进行监测

营养师

癌症检测公司AiGene在过去几年里一直默默地在幕后工作，最近发表了一篇预印本评论，描述了它所看到的表观遗传ctDNA平台在改变癌症免疫疗法和潜在的其他药物的临床试验方式方面的前景。
该公司的方法反映了日益增长的基于血液的测试或液体活检领域的许多其他方法，针对无细胞DNA中的表观遗传特征，表明血液中循环的肿瘤DNA片段的存在。
但与目前基于测序的策略不同，该公司的技术利用甲基化肿瘤DNA与溶剂相互作用的方式与正常DNA的差异，以及其结合亲和力的变化，创造出电化学或比色的一步法检测癌症的方法。
该公司的首席执行官Floyd Taub在2018年发表在《Nature Communications》上的一篇文章[1]中首次了解到由澳大利亚昆士兰大学的研究人员开发的这项技术，这导致了“伟大的讨论，对澳大利亚的访问，以及在2019年启动该公司的决定”。


作为前美国国立卫生研究院的病理学家，陶布多年来一直是各种初创公司的一员，包括蛋白质组学癌症筛查公司OTrace和基于核酸的宫颈癌筛查先驱Digene。
在2018年的论文中，AiGene平台的澳大利亚创新者描述了他们对癌症诱发的全基因组表观遗传重编程后果的调查，他们说这一结果迄今被忽视了：纯化的基因组DNA的关键理化性质在正常和表观遗传重编程的癌症基因组之间有根本的不同。
具体来说，该小组发现，来自正常细胞的基因组DNA在水溶液中显示出比来自癌细胞的基因组DNA更大的聚集趋势。这些不同的溶解特性反过来又极大地影响了正常和癌症衍生的DNA对裸露金属表面的亲和力，如黄金。
该研究的大部分时间都用于详尽地描述这些亲和力的差异，即整个基因组的甲基化水平和模式化。作者的结论是，除了溶解特性外，结合确实受到甲基胞嘧啶和胞嘧啶的不同亲和力，以及它们在整个基因组中的聚集或分散模式的影响。
该团队开发了一个无标签的裸眼电化学原型，在代表各种癌症类型的200多个人类样本（来自细胞系、组织和血浆）中测试了他们的方法。
最初，在组织样本中，该平台能够将癌症与对照组区分开来，具有很高的阳性和阴性预测价值。当该团队将其应用于血液样本的无细胞DNA时，准确性仍然很高，PPV为91%，NPV约为70%。
在2022年美国癌症研究协会年会上分享的一份海报中，AiGene公司和科罗拉多大学的合作者增加了新的数据，描述了一种修订和优化的结合方法，他们说这使cfDNA的结合率提高了一倍以上。
据作者说，用他们以前的方法无法将癌症样本与正常样本区分开来，现在显示出统计学意义上的检测。此外，“从正常DNA中分离出癌症的能力大大增强”。
研究人员还能够表明，结合的变化反映了电极反应和病人的癌症负担之间的相关性，说明该技术不仅可以用于检测单一时间点的癌症，还可以用于跟踪其增长或衰退。
AACR工作的特点是只有少数几个病人样本，但Taub说该公司正在努力扩展到更大更多的研究。首先是一组大约24个样本，将以“设盲、伪前瞻性的方式”进行分析。
除此之外，AiGene公司正在与其他机构合作进行前瞻性采集，尽管他拒绝透露这些合作伙伴的名字。最后，该公司获得了IRB的批准，可以直接收集标本，预计今年将为其研究招募约100名患者。Taub补充说：“由于该测试非常容易，我们对其他合作持开放态度。”
该公司目前的愿景不是与将表观遗传学区分器应用于早期癌症检测或筛查的公司竞争，而是作为一种治疗中的生物标志物测试，它可以作为改进精准肿瘤学临床试验的工具。
在该公司最近由Taub和科罗拉多大学教授Dexiang Gao撰写的预印本中，Taub提出了他认为AiGene技术的首要目标：实现两人所称的SMARTer临床试验设计（加强注册的顺序多任务随机试验），他们估计这可以通过允许早期治疗转换将所需的研究规模减少80%。
与传统的辅助诊断不同，在这种情况下，AiGene测定将作为一种“优化诊断”，在治疗的早期确定病人是否应该继续使用正在试验的新方案，或者转为标准护理。
Taub和Gao报告说，根据建模，这可能允许批准那些在标准的头对头试验中无法获得的药物。
以免疫疗法为例，两人认为，虽然传统的试验可以显示出免疫疗法与标准护理相比的优势或劣势，但它们并没有解决“关键的医学问题，即患者的治疗路径是否应该从IO开始，以提供最佳的长期结果。”
“在某些情况下，IO可能有更大的治愈机会，但[标准护理]平均而言，可能会产生同样多或更多的反应，给病人、医生和第三方支付者带来两难的局面。”，作者写道，“本文提出的SMARTer设计模型表明，即使IO没有比SOC更大的益处，如果首先使用它，并根据[优化测试]将患者转到SOC，总的益处可能会更好。”
尽管这是一个未经测试的策略，但并不是没有先例。正如治疗前生物标志物推动了试验和临床实践中的药物排序一样，“优化测试”也会如此。
如果在试验中被证明对药物的成功是必要的，这样的测试可以被编入疗法的标签，就像目前的辅助诊断一样。
AiGene公司并不是唯一在假设基于ctDNA的工具的治疗监测价值的公司。
像Natera公司的Signatera这种成熟的临床检测方法已经被证明能够监测反应，并在治疗过程中预测免疫疗法的结果。
来自斯坦福大学和纪念斯隆-凯特琳大学的作者也在2020年发表了一项研究，显示在治疗早期增加循环肿瘤DNA的测量，比单独使用的多模式治疗前检测策略提高了预测能力。
他们提出了一个类似的试验策略，即所有患者可能在前期接受一个周期的免疫治疗，随后的周期根据治疗前检测进行个性化处理。但是，他们写道，建立这样的模式将是一项“巨大的事业”。
Taub说，AiGene公司已经募集了足够的资金来支持其今年计划的研究。但是，“为了建立CLIA服务、更大规模的验证试验和营销，我们将从合作伙伴和/或风险投资中寻求战略投资”。
该平台的澳大利亚发明人强调的优势之一是AiGene的直接检测方法不需要基于测序的表观遗传DNA分析方法的大量样品制备。
Taub表示，该公司希望相关的成本节约，以及该公司最近的SMARTer试验模型探索所暗示的额外成本节约，可能会吸引制药业合作者的目光。
参考文献

• Sina AA, Carrascosa LG, Liang Z, Grewal YS, Wardiana A, Shiddiky MJA, Gardiner RA, Samaratunga H, Gandhi MK, Scott RJ, Korbie D, Trau M. Epigenetically reprogrammed methylation landscape drives the DNA self-assembly and serves as a universal cancer biomarker. Nat Commun. 2018 Dec 4;9(1):4915. doi: 10.1038/s41467-018-07214-w. PMID: 30514834; PMCID: PMC6279781.
  

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